组胺及抗组胺药本科药理学.docxVIP

第二十章组胺及抗组胺药 第一节 组胺及组胺受体激动药 组　胺 组胺（histamine）是由L-组氨酸脱羧而成，人体大多数组织均含有组胺，主要集中在肥大细胞及嗜碱性粒细胞中，因此有较多肥大细胞及嗜碱性粒细胞的肺、皮肤和胃肠道组胺浓度较高。在肥大细胞及嗜碱性粒细胞中，组胺与酸性蛋白质、高分子肝素结合，以复合物的形式储存于细胞内的颗粒中，结合型组胺无生理活性。肥大细胞膜上的IgE受体或含补体成分C 3a 、C 5a 的受体激动时，细胞脱颗粒，通过胞吐方式释放组胺。而一些碱性药物如吗啡、筒箭毒碱则通过非受体方式促组胺释放。cAMP和能使cAMP升高的药物如β受体激动药、茶碱类能抑制组胺释放。组胺释放后，与邻近靶细胞上的组胺受体亚型结合，产生强大的生物效应，参与Ⅰ型超敏反应、炎症等病理过程。目前发现的组胺受体有H 1 、H 2 、H 3 、H 4 四种亚型，其分布组织、效应和阻断药见表20-1。组胺本身无治疗用途，可作为生理药理研究的工具药。 表20-1　组胺受体分布及效应 img 【药理作用】 1.扩张血管、加快心率 组胺激动血管平滑肌细胞H 1 、H 2 受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，血压下降。激动H 1 受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿。注射大剂量组胺，可发生强烈而持久的血压下降，甚至休克。组胺引起的心率加快是由于血压下降后的反射作用和组胺激动心脏H 2 受体直接所致。 小剂量组胺皮内注射，可出现“三重反应”，即毛细血管扩张出现红斑；毛细血管通透性增加，在红斑上形成丘疹；最后，通过轴索反射致降钙素基因相关肽（CGRP）释放，CGRP扩张局部血管，在丘疹周围形成红晕。 2.促进腺体分泌 组胺能激动胃壁细胞H 2 受体，具有强大的促胃酸分泌作用，也可引起胃蛋白酶分泌增加。另外，还能促进唾液腺、胰腺和支气管腺体的分泌，但作用较弱。 3.兴奋平滑肌 组胺能激动平滑肌细胞H 1 受体，兴奋平滑肌。可使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘患者尤为敏感，健康人敏感性较低。组胺对多种动物胃肠平滑肌都有兴奋作用，豚鼠回肠最为敏感，可作为组胺生物鉴定的标本。组胺对子宫平滑肌的作用有种属差异，豚鼠呈收缩，大鼠为松弛，人子宫平滑肌不敏感。 倍他司汀 倍他司汀（betahistine，抗眩啶）能激动H 1 受体，导致血管扩张，但不增加毛细血管通透性。可促进脑干和迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及血栓形成作用。临床用于内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期治愈率较高。还可用于慢性缺血性脑血管病以及多种原因引起的头痛。不良反应较少，偶有恶心、头晕、心悸、胃部不适等症状。溃疡病患者慎用，支气管哮喘、嗜铬细胞瘤患者禁用。 英普咪定 英普咪定（impromidine，甲双咪呱）能高选择性地激动H 2 受体，促胃酸分泌，用于胃功能检查。 （R）α-甲基组胺 （R）α-甲基组胺［（R）α-methyl-histamine］能选择性地激动H 3 受体，抑制脑肥大细胞释放组胺，但不影响脑肥大细胞和神经元释放5-HT。 第二节 抗组胺药 抗组胺药（antihistamines）能竞争性阻断组胺受体，分为H 1 受体阻断药、H 2 受体阻断药、H 3 受体阻断药和H 4 受体阻断药，其中H 1 受体阻断药和H 2 受体阻断药被广泛应用于临床。此外，色甘酸钠（sodiumcromoglicate，咽泰）、奈多罗米（nedocromil）和β 2 受体激动药能抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺释放。 一、H 1 受体阻断药 H 1 受体阻断药多具有乙基胺的共同结构，乙基胺与组胺的侧链相似，对H 1 受体有亲和力，但无内在活性，能竞争性阻断H 1 受体。H 1 受体阻断药品种较多，药理作用和临床应用相似，有第一代和第二代之分。前者有镇静催眠作用，常用药物有氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、酮替芬等。后者多数作用持久，因不易通过血脑屏障，故中枢作用较弱或无，其中氯雷他定、阿司咪唑、阿伐斯汀、特非拉丁、西替利嗪较为常用（表20-2）。 表20-2　常用H 1 受体阻断药的作用特点与应用 img 【体内过程】 大多数口服吸收良好，1～2小时内达峰，作用持续4～6小时，但有些药物作用持久。大多数药物在体内分布广泛，第二代药物不能通过血脑屏障。药物经肝代谢后从肾脏排出。特非那定、阿司咪唑的代谢产物仍有活性，因此作用持久。 【药理作用】 1.阻断H 1 受体 H 1 受体阻断药能完全对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌收缩；显著对抗组胺引起的毛细血管扩张和通透性增加；对组胺引起的血管扩张和血压下降，只有部分对抗作用，若同时合用H 2 受体阻断药则能完全对抗。 2.抑制中枢 多数药物可通过血脑屏障，阻断中枢的