作用于凝血系统药物本科药理学.docxVIP

第三十三章作用于凝血系统药物 生理状态下机体内血液凝固、抗凝血和纤维蛋白溶解过程维持动态平衡，保证循环系统中的血液处于流动状态。一旦这种平衡被打破，就会出现血栓性或出血性疾病。 血液的凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质水解活化过程。参与凝血的因子有14种，其中由国际凝血因子命名委员会按照发现的先后顺序，以罗马数字编号的有12种，即凝血因子Ⅰ～ⅩⅢ（其中因子Ⅵ是血清中活化的Ⅴ因子，故已被取消）。凝血因子以非活性的蛋白水解酶与辅因子的前体形式（酶原）存在。经蛋白酶解活化，于其后加上后缀“a”表示活性形式（表33-1）。凝血因子多数在肝脏合成，其中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要维生素K的参与。血液凝固过程可分为3个阶段：①凝血酶原激活物的形成：内源性或外源性凝血途径，通过一系列凝血因子的相继激活，最后使凝血因子Ⅹ激活为Ⅹa，凝血因子Ⅹa、Ⅴ及Ca 2+ 和血小板因子3（PF 3 ）结合形成凝血酶原激活物。②凝血酶的形成：凝血因子Ⅱ（凝血酶原）被凝血酶原激活物激活成凝血因子Ⅱa（凝血酶）。③纤维蛋白的形成：凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原）在凝血因子Ⅱa作用下转变成凝血因子Ⅰa（纤维蛋白），进一步生成难溶的纤维蛋白多聚体而形成血凝块（图33-1）。 表33-1　凝血因子及其同义名 img 血浆中的抗凝物质主要有抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）和肝素，此外还有10余种抗凝蛋白，如蛋白质C（protein C，又称为抗凝蛋白C）、蛋白S、肝素辅助因子（heparin cofactorⅡ，HCⅡ）等。ATⅢ主要由肝脏细胞合成，肺、脾、肾、心、肠、脑和血管内皮细胞也能合成。ATⅢ是丝氨酸蛋白酶的抑制剂（serine protease inhibitor），其结构中含有精氨酸残基，能作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等，与这些因子活性中心的丝氨酸残基结合，形成1∶1的复合物，从而使上述凝血因子失活，产生抗凝作用。 纤维蛋白溶解系统是抗凝系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部性纤维蛋白凝块随时得到清除。包括以下两个阶段：①纤溶酶原（plasminogen）在纤溶酶原激活物作用下转为纤溶酶（plasmin）。②纤维蛋白及纤维蛋白原在纤溶酶参与下转为纤维蛋白降解产物，导致血栓溶解。 img 图33-1　血液凝固过程示意图 第一节 抗凝血药 抗凝血药（anticoagulants）是指能通过干扰凝血过程的某些环节（图33-2）而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓的形成和阻止血栓的进一步发展。 img 图33-2　抗凝血与止血药物作用点示意图 一、凝血酶间接抑制药 肝　素 【来源与化学】 肝素（heparin）因首先发现于动物肝脏而得名，现药用肝素多自猪肠黏膜或牛肺脏中提取。肝素是一种带负电荷的硫酸化糖胺聚糖，因与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性。普通肝素的分子量为3～30kDa，平均分子量15kDa。 【体内过程】 肝素为带大量阴电荷的大分子，口服不易吸收，临床多采用静脉注射给药。80%与血浆蛋白结合，主要在肝脏经肝素酶代谢为低抗凝活性的尿肝素（uroheparin）。部分肝素可经肾脏排泄，其余部分经肝网状内皮系统等清除。 t 1/2 随剂量变化，静脉注射100U/kg、400U/kg、800U/kg， t 1/2 分别为1、2.5、5小时。 【药理作用】 1.抗凝 体内、体外均具有强大的抗凝作用，起效迅速，能延长凝血酶原时间。带负电荷的肝素可与带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基形成可逆性复合物，使ATⅢ发生构型的改变，更充分地暴露出其活性中心，ATⅢ则以精氨酸残基迅速与丝氨酸蛋白酶活性中心的丝氨酸残基结合，从而加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等的灭活。肝素可加速此过程达1000倍以上。 2.其他 肝素还具有抗血小板聚集的作用，能抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。此外，肝素可通过调血脂、保护动脉内皮和抗血管平滑肌细胞增殖等作用而产生抗动脉粥样硬化作用。 【临床应用】 1.血栓栓塞性疾病 尤其适用于快速抗凝治疗，防止血栓的形成和扩大。如深部静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞、心肌梗死和外周动脉血栓形成等，以及心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 2.弥散性血管内凝血（DIC） 用于各种原因如脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用，可防止因纤维蛋白原和其他凝血因子耗竭所致的出血。 3.体外抗凝 如体外循环、血液透析和心导管检查等。 【不良反应】 1.自发性出血 为肝素过量使用时的主要不良反应，表现为皮肤瘀点或瘀斑、血肿、咯血、血尿、呕血、便血以及颅内出血等。轻度出血停药即可，严重出血需缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白（protamine sulfate）解救，1mg硫酸鱼精蛋白约中和1U的肝素，每次用量不能