作用于心血管系统离子通道的药物本科药理学.docxVIP

第二十二章作用于心血管系统离子通道的药物 离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层中构成具有高度选择性的亲水孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。随着电生理学和分子生物学发展，特别是膜片钳技术和分子克隆技术的应用，对离子通道特性及作用于离子通道药物的作用机制已经有了较深入的认识。 第一节 离子通道概论 一、离子通道的特征 活体细胞不停地进行新陈代谢活动，必须不断地与周围环境进行物质交换，细胞膜上的离子通道就是这种物质交换的重要途径之一。离子通道是一种跨膜蛋白，可以使离子顺电化学梯度快速进出细胞，通过快速的离子流而产生电信号。离子通道也参与机体水盐代谢、激素分泌、渗透压平衡及代谢等过程。 离子通道具有三个特性：通透性、选择性和门控特性。选择性包括对离子大小和电荷的选择性，某种离子在特定的条件下只能通过与其相应的通道跨膜扩散。离子通道的开放和关闭，称为门控。离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生和传导电信号的生理功能。正常情况下，大多数离子通道处于关闭状态，通道的闸门只有在特定条件下才能开启，引起相应离子的跨膜转运，通道在特定条件下可表现为激活、失活或者关闭的状态，通道蛋白质会发生不同的分子构象变化，表现出不同的功能状态。通道激活状态，在外界因素干预下，通道允许某种或者某些离子顺浓度梯度和电位差通过细胞膜，即通道开放；通道关闭状态，静息时通道所处状态，如遇适当刺激，通道可以激活；通道失活状态，不仅通道处于关闭状态，即使有外来刺激也不能使其进入开放状态。 二、离子通道的分类 （一）根据门控机制的不同，离子通道按激活的方式分为电压门控通道、配体门控通道和机械敏感通道等 1.电压门控性离子通道（voltage-gated ion channels） 即膜电压变化激活的离子通道，又称电压依赖性离子通道或电压敏感性离子通道。通道开放和关闭一方面与膜电位有关，即电压依赖性，另一方面与电位变化的时间有关，即时间依赖性。按通过的离子命名，包括电压依赖性钾通道、钠通道、钙通道和氯通道等，每型又分为若干亚型。 2.配体门控性离子通道（ligand-gated ion channels） 又称化学门控性离子通道，由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，如烟碱型乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、环核苷酸门控通道、K ATP 通道等。 3.机械门控性离子通道（mechanically-gated ion channels） 又称机械敏感性离子通道，是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。 （二）根据对离子的选择性，离子通道可分为钠通道、钾通道、钙通道 1.钠通道 钠离子通道（sodium channels）是选择性允许Na + 跨膜通过的离子通道，属于电压依赖性离子通道，主要功能是维持细胞膜兴奋及传导。钠通道主要存在于心房肌、心室肌细胞和希氏束-浦肯野系统，动作电位起始于快钠通道，所产生的内向钠电流使心肌细胞出现快速去极化，引发动作电位的0期去极化。 （1）钠通道的结构　由α、β 1 和β 2 亚单位组成。α亚单位包括四个跨膜功能区，每个功能区含有6个α螺旋片段（S 1 ～S 6 ），即总共有24个跨膜区，每一个β亚基单元横跨细胞膜一次。 （2）钠通道的分类　根据对钠通道阻断剂河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和芋螺毒素（μconotoxin，μCTX）的敏感性不同，可分为以下三类： 1）神经类钠通道　对TTX和河蚌甲藻毒素（saxitoxin，STX）敏感性高，而对μCTX的敏感性低。 2）骨骼肌类钠通道　对TTX和μCTX敏感性均高。 3）心肌类钠通道（H 1 ）　对TTX和μCTX敏感性均低。 根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同，分为快钠通道和慢钠通道。其中快钠通道参与心室肌动作电位0期去极化。慢钠通道参与和维持心肌动作电位2相平台期。 （3）钠通道特征　钠通道有三大特征：①对钠离子的选择通透。②电压依赖性激活。③电压依赖性失活。钠通道的激活和失活都很快，Na + 内流仅持续数毫秒。细胞膜去极化将引起钠通道开放，大量Na + 从细胞外液经钠通道快速内流，导致膜去极化引发动作电位。因而钠通道在维持细胞的兴奋性中非常重要。同时它还是重要的药物作用部分，如局麻药和Ⅰ类抗心律失常药就是分别选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，起到阻断兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。 2.钾通道 钾离子通道（potassium channels）是选择性允许K + 跨膜通过的离子通道，是目前发现分布最广、类型最多的一类离子通道，广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道