镇痛药本科药理学.docxVIP

第十八章镇痛药 镇痛药（analgesics）是一类主要作用于中枢神经系统，能选择性减轻或缓解疼痛的感觉，同时还可减轻疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。多数镇痛药反复使用可以成瘾，故又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。 镇痛药可分三类：①阿片生物碱类镇痛药，如吗啡和可待因。②人工合成镇痛药，如哌替啶和美沙酮。③其他镇痛药，如罗通定等。 疼痛是许多疾病的一种常见症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护反应。剧烈的疼痛不仅可以使患者产生痛苦和紧张不安的情绪反应，还可引起机体呼吸和心血管等生理功能的紊乱，诱发休克，甚至危及生命。因此合理使用镇痛药，有效控制疼痛十分必要。 第一节 阿片生物碱类镇痛药 阿片（opium）为罂粟科植物罂粟（Papaver somniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱。根据化学结构，可将其分为菲类和异喹啉两大类。前者如吗啡（morphine）和可待因（codeine）约占10%和0.5%，有镇痛作用；后者如罂粟碱（papaverine）约占1%，有松弛平滑肌和扩张血管作用。 【构效关系】 吗啡的分子结构由四部分组成（图18-1）：①保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C和D）。②与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环。③连接环A与环C的氧桥。④环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。酚羟基上的氢原子被甲基取代，则中枢镇痛作用减弱（如可待因）；叔胺氮（17位）上的甲基被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳洛酮（表18-1）。 img 图18-1　吗啡的化学结构 表18-1　吗啡及其衍生物的构效关系 img 吗　啡 吗啡（morphine）是阿片中的主要药用成分，属于菲类生物碱。 【体内过程】 口服易吸收，但首过效应明显，生物利用度仅25%，故常采用注射给药，其中皮下注射吸收不恒定，肌内注射吸收良好。约1/3与血浆蛋白结合，未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障。主要在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合，部分代谢物失去药理活性，而另一部分代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸苷（morphine-6-glucuronide，M6G），其镇痛活性是吗啡的4～6倍，M6G极性强不易通过血脑屏障。吗啡及其代谢产物大部分经肾排泄，血浆 t 1/2 为2.5～3小时。吗啡有少量经乳腺排泄，也可通过胎盘屏障。 【药理作用】 1.中枢作用 （1）镇痛　吗啡有强大的镇痛作用，皮下注射5～10mg或口服30mg即能明显减轻或消除疼痛，镇痛作用可维持4～6小时，而不影响意识和其他感觉。对各种疼痛都有效，但对慢性钝痛的镇痛效果大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果差。其镇痛机制主要与激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关。 （2）镇静和致欣快作用　吗啡能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快感。外界安静时患者易入睡，但睡眠较浅。 （3）抑制呼吸　治疗剂量的吗啡可引起呼吸抑制作用，使呼吸频率减慢，潮气量减小。吗啡抑制呼吸与其作用于呼吸中枢的阿片受体有关，能降低脑干呼吸中枢对血液中CO 2 的敏感性，并能直接抑制桥脑呼吸调节中枢。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。 （4）镇咳　吗啡直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，可能与激动延脑孤束核的阿片受体有关。吗啡镇咳作用虽然很强，但易成瘾，临床上多以可待因替代。 （5）缩瞳　吗啡作用于中脑顶盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经而缩瞳，中毒时瞳孔可缩小至针尖样。 （6）催吐　兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ）而引起恶心和呕吐。连续用药时催吐作用可消失。 （7）其他　抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放，导致黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）释放减少。此外，还能促进抗利尿激素、催乳素和促生长激素的释放。 2.外周作用 （1）消化系统　治疗剂量吗啡兴奋胃肠道平滑肌。增加胃窦张力，减慢胃排空速度；增加小肠和结肠的张力，使推进性蠕动减弱，延缓肠内容物通过；同时因抑制胆汁、胰液和肠液分泌，加之对中枢神经系统的抑制作用，使便意迟钝而引起便秘。吗啡还能兴奋胆道奥狄括约肌，使胆道和胆囊内压增加，致上腹部不适，甚至诱发或加重胆绞痛，阿托品可部分缓解。 （2）心血管系统　吗啡能扩张动脉和静脉，外周血管阻力降低，可引起体位性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放有关。吗啡的抑制呼吸作用致体内CO 2 积聚，可使脑血管扩张，颅内压升高。吗啡对心率及节律均无明显影响。 （3）其他　治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力和膀胱容积，导致排尿困难；也可降低分娩子宫张力、收缩频率和幅度，而延长产程；