中枢兴奋药本科药理学.docxVIP

第十九章中枢兴奋药 中枢兴奋药（central stimulants）是能提高中枢神经机能活动的一类药物。根据它们的主要作用部位或效应可分为三类：①主要兴奋大脑皮质的药物，如咖啡因、哌甲酯等。②主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，通常称为呼吸兴奋药，如尼可刹米、洛贝林等。③主要兴奋脊髓的药物，如士的宁等。这类药物因毒性大，临床应用很少，主要用于实验研究。以上分类是相对的，随着剂量增加，其中枢作用部位也随之扩大，过量可引起中枢各部位广泛兴奋而导致惊厥。 第一节 主要兴奋大脑皮质药 咖啡因 咖啡因（caffeine）是从茶叶或咖啡豆中提取的一种生物碱，在化学结构上属于甲基黄嘌呤类。纯的咖啡因是白色的，强烈苦味的粉状物。 【体内过程】 咖啡因脂溶性高，口服、直肠或非肠道均易吸收。吸收后迅速透过血脑屏障到达中枢神经系统，亦可通过胎盘进入胎儿体内。主要在肝脏代谢，代谢物及少部分原形药物经肾排出。咖啡因的半衰期受年龄、肝功能、怀孕与否以及同时服用其他药物的影响。正常人 t 1/2 为3～4小时，已怀孕的女性为9～11个小时，但用于早产儿，可长达50小时以上。当有严重的肝脏疾病时，半衰期延长至96小时以上。吸烟等也会缩短咖啡因的半衰期。 【药理作用】 1.中枢作用 咖啡因对大脑皮质有选择性兴奋作用，增强兴奋过程。小剂量（50～200mg）兴奋大脑皮质，可出现精神兴奋，思维活跃，提高对外界的感应性。较大剂量（300～500mg）则可直接兴奋延髓呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加深加快、血压升高，特别是中枢处于抑制状态时作用更明显。中毒量可兴奋脊髓，导致阵挛性惊厥。 2.心血管作用 小剂量兴奋迷走神经，引起心率减慢；大剂量对心脏有直接兴奋作用，使心率加快、心肌收缩力增强。咖啡因能直接扩张皮肤、肺、肾血管及冠状血管，而对脑血管却是收缩作用，这也是其缓解偏头痛的机制。 3.其他作用 对支气管平滑肌和胆道平滑肌有舒张作用；增加肾小球的滤过率，减少肾小管对钠离子的重吸收而产生利尿作用；还可刺激垂体-肾上腺皮质轴，使肾上腺皮质激素和皮质醇的合成增加。 【作用机制】 咖啡因的作用机制尚不清晰。在细胞水平主要有四种机制：①抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP含量增多而引起平滑肌松弛等效应。②阻断腺苷受体，直接与神经元突触后膜上A 1 型腺苷受体结合，阻断腺苷的抑制性效应；或拮抗腺苷对兴奋性递质（如Ach）释放的抑制作用。③具有γ-氨基丁酸受体拮抗作用。④促进肌浆网释放钙离子，增加细胞内钙离子浓度，同时增强肌纤维对钙离子的敏感性。 【临床应用】 1.中枢抑制状态 如严重传染病、镇静催眠药或抗组胺药过量引起的昏睡及呼吸、循环抑制等，如吗啡过量引起的呼吸抑制。 2.偏头痛 与麦角胺配伍制成麦角胺咖啡因片。 3.一般性头痛 与解热镇痛药配伍。 4.神经官能症 与溴化物合用（咖溴合剂、巴氏合剂）。 【不良反应】 治疗量咖啡因不良反应少见；过量可致激动、不安、失眠、心悸、头痛、恶心、呕吐；剂量过大也可致惊厥。婴儿高热时易发生惊厥，不宜用含咖啡因的解热复方制剂。因增加胃酸分泌，消化性溃疡病患者不宜久用。少数人用药后出现耐受。动物实验发现能引起仔鼠先天缺损，骨骼发育迟缓，故孕妇慎用。 【药物相互作用】 与麻黄碱或肾上腺素有相互增强作用，不宜同时注射。 哌甲酯 哌甲酯（methylphenidate，利他林，ritalin）为人工合成药，化学结构与苯丙胺相似。 【体内过程】 口服易吸收，2小时血药浓度达峰值，首过消除明显。血浆蛋白结合率低，脑内浓度高于血浆浓度。在体内迅速被代谢，80%酯解成哌甲酯酸经肾排出，少量经肠道排泄。 t 1/2 约为2小时。 【药理作用及作用机制】 哌甲酯中枢兴奋作用温和，对精神的兴奋强于对运动的兴奋，可消除睡意、缓解抑郁症状，振奋精神、活跃思维和减轻疲乏。较大剂量能兴奋呼吸中枢，中毒剂量引起惊厥。其作用机制可能与促进脑内神经末梢释放兴奋性单胺类（NA、DA），抑制其再摄取单胺类递质有关。 【临床应用】 1.小儿遗尿症 因其兴奋大脑皮质，使皮质处于活跃状态，易被尿意唤醒。 2.儿童多动综合征 可能是由于脑干网状结构上行激活系统内NA、DA和5-HT等神经递质中的某一种缺乏所致。本药能促进这类递质的释放，可使50%～75%的患儿注意力集中，自制力增强，学习能力提高。 3.其他 可对抗中枢抑制药中毒引起的昏睡、呼吸抑制、发作性睡眠障碍和轻度抑郁症等。 【不良反应】 治疗量时不良反应较少，偶有失眠、心悸、厌食和焦虑等；大剂量时可使血压升高、头疼、眩晕甚至惊厥；久用可产生耐受性和精神依赖性。癫痫、高血压、过度兴奋患者以及6岁以下儿童禁用。 第二节 主要兴奋延髓呼吸中枢药 尼可刹米 【药理作用】 尼可刹米（nikethamide）又名可拉明（coramin