治疗慢性心功能不全的药物本科药理学.docxVIP

第二十三章治疗慢性心功能不全的药物 第一节 慢性心功能不全的病理生理机制和临床常用药物作用的环节 慢性心功能不全（chronic heart failure）也称充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。同时又是一种“超负荷心肌病”，此时心肌收缩功能和（或）舒张功能出现障碍，造成体循环和/或肺循环淤血而组织供血不足，最终发展成为CHF，也是多种心脏疾病终末阶段的表现。 CHF的药物治疗以往多限于缓解症状，改善血流动力学变化。20世纪90年代后对CHF的发生机制研究不断深化，对CHF的治疗给予了新的评价，当前的药物治疗目标以降低病死率作为最终要求。 一、CHF的病理生理机制及药物的作用环节 1.交感神经激活和β受体信号转导的变化 在CHF发展的相对早期阶段，心脏和全身的交感神经系统激活，可以触发多种病理生理学过程，包括心肌的重构，β受体下调，心率加快和心肌缺血。因此，治疗可采用β受体阻断药，特别是β 1 受体阻断药如美托洛尔，和β 1 、β 2 、α 1 受体阻断药卡维地洛等，它们不仅可以拮抗CHF时过高的交感神经活性，而且更为重要的是长期应用也能上调β受体。 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 心输出量减少和交感神经张力的增加可以作用于肾脏，促进肾素释放。在严重CHF的急性发作或恶化时，可见到RAAS的激活和血浆肾素水平的增加，肾排尿量减少。 血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是一个强的血管收缩和生长促进肽，与心肌的重构有关。AngⅡ可能促进心肌纤维生长和间质纤维化，这个作用可被血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制药和AngⅡ受体（AT1受体）阻断药所阻断。此外AngⅡ对CHF尚有其他的影响，如增加中枢交感神经张力，促进神经末梢释放NA，促进醛固酮的分泌等。 醛固酮对CHF的发展以及心肌的肥厚也会产生重要的影响，如可引起心肌和血管的纤维化，直接损伤心肌和血管，损伤压力感受器的功能，并可能促进交感神经的激活和抑制副交感神经的功能，还可以阻止心肌再摄取NA。在心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的醛固酮受体，它们参与心脏重构的过程，醛固酮拮抗药可以抑制醛固酮的致纤维化作用。 3.心肌重构（cardium remodeling） 20世纪90年代后，人们逐渐明确了心肌重构是CHF发生发展的基本机制。心脏重构定义为，在心脏损伤和（或）在血液动力学的应激反应时，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。与重构有关的主要因素是压力超负荷（室壁张力）、交感神经激活、AngⅡ和醛固酮含量增加。调节心肌重构的药物治疗，可以选用ACE抑制药、β受体阻断药和醛固酮拮抗药等，它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。 CHF药物治疗目标是：①减少充血性心力衰竭急性发作次数。②预防心律失常（心律不齐）病理发展。③改善患者心脏功能，降低死亡率。④提高患者生活质量。 CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节见图23-1。 img 图23-1　CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节 二、目前用于治疗CHF的药物 1.正性肌力药 （1）强心苷类　地高辛、洋地黄毒苷、毒毛花苷K等。 （2）非强心苷类　磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂（如氨力农、米力农）、β受体激动剂（如多巴酚丁胺）等。 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药　卡托普利、依那普利等。 （2）血管紧张素Ⅱ受体（AT 1 ）阻断药　氯沙坦、伊贝沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药　螺内酯等。 3.血管扩张药 （1）直接扩张血管药　硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪等。 （2）钙通道阻断药　氨氯地平等。 4.β受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛、比索洛尔等。 5.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。 第二节 正性肌力药 一、强心苷类 强心苷（cardiac glycosides）是一类选择性作用于心脏，具有加强心肌收缩力作用的苷类化合物，临床用于治疗CHF已有200多年历史。 【来源与化学】 强心苷主要来源于植物，天然存在于植物中的为一级强心苷，在提取过程中水解产生的为二级强心苷，如地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。临床常用的强心苷多来自玄参科（紫花洋地黄和毛花洋地黄）和夹竹桃科植物，如洋地黄毒苷、地高辛、西地兰（毛花洋地黄苷C，cedilanid）和毒毛花苷K（strophanthin K）等。此外从海葱、羊角拗、马利筋、葶苈子、罗布麻等植物中也发现了强心苷类活性物质