镇静催眠药本科药理学.docxVIP

第十三章镇静催眠药 镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类对中枢神经系统具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。该类药物小剂量时能缓解或消除兴奋不安，产生镇静作用，较大剂量则能引起睡眠。部分镇静催眠药还可产生抗惊厥或麻醉作用，过量则会导致呼吸麻痹，甚至引起死亡。 镇静催眠药按化学结构分为苯二氮 img 类、巴比妥类等。传统的镇静催眠巴比妥类药物具有普遍性的中枢抑制作用，目前已被苯二氮 img 类和一些安全性更高的新型镇静催眠药取代。 第一节 睡眠与睡眠障碍 觉醒与睡眠是人类依赖于中枢神经而维持正常功能的一种生理现象。根据睡眠时脑电图的变化以及眼球活动情况等特点，可将睡眠分为非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep，NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）两个时相。NREMS又可分为浅睡期和深睡期，深睡期也称慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。REMS的特点为眼球快速运动、脑电波呈现去同步化快波，故又称为快波睡眠（fast wave sleep，FWS）。FWS表现为多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛，有利于智力的发育、学习记忆和解除机体疲劳；SWS期间大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，有利于大脑皮层的休息、机体生长发育和生命物质的补充。NREMS和REMS是两个交替进行的睡眠时相，入睡后首先进入NREMS，经60～90分钟后进入REMS，REMS平均持续大约25分钟，再次进入NREMS。成人一夜睡眠中NREMS和REMS两个时相交替4～6次。镇静催眠药在催眠剂量时可引起催眠，诱导入睡，延长睡眠时间，并可减少觉醒次数。镇静催眠药所引起的睡眠与生理性睡眠有所不同，如巴比妥类可缩短REMS时相，长期用药骤停后会引起REMS反跳延长，出现多梦、焦虑不安和失眠等症状；苯二氮 img 类则主要缩短NREMS，对REMS的影响较小。 第二节 苯二氮 img 类 苯二氮 img 类（benzodiazepines，BDZ）药物均具有1，4-苯并二氮 img 环的基本结构（图13-1），在R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 7 、R′ 2 位以不同基团取代后则形成一系列衍生物。目前在临床常用的有20多种，其药理学特性基本相似。一般根据作用时间的长短可将该类药物分为长效、中效和短效类（表13-1）。 img 图13-1　苯二氮 img 类药物的基本结构 【体内过程】 苯二氮 img 类药物大多口服吸收良好，1～4小时达血药浓度峰值。该类药物血浆蛋白结合率均较高；多数药物脂溶性大，容易在体内脂肪中蓄集。本类药物主要经肝药酶代谢，代谢物大多仍具有与原型药相似的药理活性，在肝脏与葡萄糖醛酸结合后经肾脏排泄。苯二氮 img 类药物作用持续时间差异很大，肝功能下降、老年及饮酒均可使本类药物在体内的代谢受到抑制，半衰期延长。 表13-1　常用苯二氮 img 类药物分类及作用特点 img 【药理作用】 1.抗焦虑 苯二氮 img 类在小于镇静剂量时就能产生良好的抗焦虑作用，能选择性地改善焦虑患者的精神紧张、恐惧、忧虑、失眠等症状，对意识和高级精神活动影响则很小，对其他各种原因引起的焦虑也有明显效果。该类药物的抗焦虑作用可能与选择性抑制边缘系统有关。 2.镇静催眠 随着剂量增加，苯二氮 img 类药物可依次出现镇静及催眠作用，可缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。该类药物可缩短NREMS，故可减少发生于此期的夜惊和夜游症。由于对REMS时相影响不明显，故停药后反跳现象较轻。 3.抗惊厥和抗癫痫 较大剂量苯二氮 img 类药物具有抗惊厥和抗癫痫作用，能抑制癫痫病灶异常放电的扩散，但不能取消病灶本身的异常放电。本类药物的抗惊厥、抗癫痫作用可能与促进中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的突触传递功能有关。 4.中枢性肌松弛 苯二氮 img 类药可通过中枢作用降低肌紧张，这一作用与其镇静作用无关。动物实验结果发现苯二氮 img 类药对切除大脑所致僵直有明显的肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有明显缓解作用，该作用可能与其抑制脊髓多突触反射有关。 【作用机制】 目前认为苯二氮 img 类药物对中枢的抑制作用与脑内递质GABA受体的亚型GABA A 受体密切相关（图13-2）。GABA A 受体是由不同亚基构成的环状五聚体，属于配体门控型Cl - 通道。在Cl - 通道周围有GABA、BDZ、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体化合物5个结合位点。GABA A 受体有很多种不同的亚单位，按其氨基酸排列次序可分为7族（α、β、γ、δ、ε、θ和ρ），不同类型的亚单位间组合可能形成众多的GABA A 受体亚型。研究发现，BDZ结