有机磷酸酯类及胆碱酯酶复活药本科药理学.docxVIP

第七章有机磷酸酯类及胆碱酯酶复活药 第一节 有机磷酸酯类 有机磷酸酯类（organophosphate）主要作为农业及环境卫生杀虫剂，在工业上也可作为树脂类的增塑剂，常用的有敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、对硫磷（parathion，1605）、内吸磷（demeton，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、塔崩（tabun）和梭曼（soman）等还可被用作战争毒气。本类药物对人畜均有毒性，杀虫剂中毒已经成为一个全球性的问题。 【中毒途径】 本类药物多易挥发，脂溶性高，可经呼吸道、消化道、甚至完整皮肤吸收而中毒。职业性中毒最常见途径为经皮肤吸收或呼吸道吸入，非职业性中毒则大多由口摄入。 【中毒机制】 有机磷酸酯类进入人体后，可与AchE难逆性结合，从而抑制该酶的活性，有机磷酸酯类亲电子性的磷原子与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸羟基的亲核性氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，失去水解Ach的能力，造成Ach在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AchE在几分钟或几小时内就“老化”而失去重新活化的能力。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酸化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，从而使酶更难甚至不能再活化。此时即使用胆碱酯酶复活药也难以恢复酶的活性，必须等待新生的胆碱酯酶出现，才有水解Ach的能力。此恢复过程常需要几周，因此一旦中毒必须立即抢救，及时使用胆碱酯酶复活药，使胆碱酯酶在“老化”前复活。 【中毒表现】 有机磷酸酯类中毒后，体内AchE活性被抑制，胆碱能神经末梢释放的递质Ach不能被有效水解，从而导致Ach在体内大量堆积。由于Ach作用极其广泛，故中毒后临床表现多样化，主要为M样、N样症状和中枢症状。 1.急性中毒 主要表现为对胆碱能神经突触、神经肌肉接头和中枢神经系统的影响，症状表现多样。轻度中毒以M样症状为主；中度中毒除M样症状加重外，还出现N样症状；重度中毒者除M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。死亡可发生在5分钟至24小时内，死亡原因主要是呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍（表7-1）。 表7-1　有机磷酸酯类急性中毒症状 img 2.慢性毒性 多发生于长期接触农药的人员。血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症候群和腹胀、多汗，偶有肌束颤动及瞳孔缩小。 【中毒防治】 1.预防 严格执行农药生产、管理制度，加强相关人员劳动保护措施及安全性教育，预防这类中毒。 2.急性中毒的解救 除按一般的急性中毒解救原则处理外，要及早、足量、反复地使用阿托品及氯解磷定等特殊解毒药。 （1）消除毒物　发现中毒后应立即将患者移出毒物现场，去除污染的衣物。对经皮肤吸收中毒者，立即用温水和肥皂水清洗皮肤；经口中毒者，先抽出胃液和毒物，再用微温的1%盐水、1∶5000高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃，直至洗出液中不再有农药味，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫中毒时，不宜用肥皂及碱性溶液洗胃，以免转化为敌敌畏而增加毒性；对硫磷中毒时不可用高锰酸钾洗胃，以防氧化成毒性更强的对氧磷。 （2）对症治疗　吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。 （3）使用解毒药物 1）阿托品　为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内Ach的M样作用，大剂量也能解除部分中枢症状，并可兴奋呼吸中枢。阿托品应尽早给药，并采用较大剂量。开始时可用阿托品2～4mg静脉注射，亦可肌内注射。如无效，可每隔5～10分钟注射2mg，直至M样症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。阿托品第一天用量常超过200mg，即可达到阿托品化，并维持48小时。轻度中毒可单用阿托品。 2）AchE复活药　是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物，不但能使单用阿托品不能控制的严重中毒得以解救，也可显著缩短一般中毒的病程。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。中度及重度中毒时，阿托品常与胆碱酯酶复活药合用，以彻底消除病因与症状。但胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品过量中毒，因此应适当减少阿托品的剂量。 （4）解毒药物的使用原则 1）联合用药　阿托品能迅速缓解M样中毒症状；AchE复活药可恢复AchE活性，并直接与有机磷酸酯类结合，改善N样中毒症状及中枢中毒症状。 2）尽早用药　磷酰化胆碱酯酶易“老化”，故应尽早应用AchE复活药。同时阿托品也应尽早应用。 3）足量用药　阿托品应用至“阿托品化”，即出现瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音减少或消失、心率加快等临床表现。AchE复活药应用至N样中毒症状消失，全血或红细胞中AchE活性分别恢复至50%～60%或30%。 4）重复