性激素类药及避孕药本科药理学.docxVIP

第三十七章性激素类药及避孕药 第一节 雌激素类药及雌激素受体阻断药 一、雌激素类药 天然雌激素（estrogens）主要有雌二醇（estradiol）、雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）及其他激素。合成雌激素是以雌二醇为母体，经过结构改变后获得了许多高效的衍生物，如炔雌醇（ethinylestradiol）、炔雌醚（quinestrol）。此外也合成了一些有雌激素活性的非甾体化合物，如己烯雌酚（diethylstilbestrol）。有关女性激素的分泌与调节可参考生理学相关内容。 【体内过程】 天然雌激素如雌二醇可经消化道吸收，但易在肝被代谢，生物利用度低，需注射给药。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或己烯雌酚口服效果好，作用较持久。油溶液制剂可与脂肪酸化合成酯，肌内注射时，可延缓吸收，延长其作用时间。炔雌醚在体内储存于脂肪组织中，一次用药，作用可维持7～10天。在血液中大部分与性激素结合球蛋白特异性结合，也可与白蛋白非特异性结合。代谢时大部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出，也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。 【药理作用】 1.促进女性性征和性器官发育 对未成年女性，可使子宫发育、乳腺腺管增生，保持女性性征。对成年女性，除继续保持女性性征外，它还使子宫内膜增殖变厚（增殖期），并与黄体酮一起，使子宫内膜转变为分泌期，提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，形成月经周期。同时可使阴道上皮增生，浅表层细胞发生角化。 2.对乳腺的作用 小剂量雌激素可刺激乳腺导管和腺泡生长发育，大剂量可抑制泌乳。 3.影响代谢 有轻度水钠潴留作用。并能增加骨骼的钙盐沉积，加速骨骺闭合。大剂量能升高血清三酰甘油和磷脂，降低血清胆固醇，也可使糖耐量降低。尚有促凝血作用。 【临床应用】 1.绝经期综合征 绝经期妇女因卵巢功能降低，雌激素分泌减少，垂体促性腺激素分泌增多，内分泌平衡失调而出现一系列症状，如阵发性发热、出汗、头痛、恶心、失眠、情绪不安等。应用雌激素替代治疗可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而减轻各种症状，并能防止由雌激素水平的降低所引起的病理性改变。对于绝经期和老年性骨质疏松症，可使用雌激素与雄激素联合治疗，减少骨质吸收，防止骨折发生。此外，老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药有效。 2.卵巢功能不全与闭经 原发性或继发性卵巢功能低下，可用雌激素作替代治疗，以促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素合用，可形成人工月经。 3.功能性子宫出血 用于因雌激素水平波动引起的不规则出血或雌激素水平低下，子宫内膜创面修复不良引起的出血。雌激素能促进子宫内膜增生，修复出血创面而止血，也可与孕激素配伍，调整月经周期。 4.乳房胀痛及退乳 部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛，大剂量雌激素可反馈性抑制垂体催乳素的分泌，使乳汁分泌减少而退乳消痛。 5.晚期乳腺癌 绝经五年以上的乳腺癌用雌激素能缓解晚期乳腺癌不宜手术患者的症状。但绝经期以前的患者禁用，因为这时可能促进肿瘤的生长。 6.前列腺癌 大剂量雌激素可抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩及雄激素分泌减少，同时又能拮抗雄激素的作用。 7.痤疮 青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致，雌激素可抑制雄激素分泌，也能拮抗雄激素的作用。 8.避孕 与孕激素合用可避孕（见本章第四节）。 【不良反应】 1.类早孕反应 常见有恶心、呕吐、食欲不振、头晕等，早晨较多见。以小剂量开始并逐渐增加剂量或发生反应后减少剂量均可减轻反应。 2.子宫不规则出血 长期大量应用可致子宫内膜过度增生而引起出血，故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。 3.水肿 大剂量雌激素还可引起水、钠潴留导致水肿。 4.其他 本药在肝内代谢，有可能引起胆汁淤积性黄疸，故肝功能不良者慎用。 【禁忌证】 除前列腺癌和绝经期后乳腺癌外，禁用于其他肿瘤。 二、雌激素受体阻断药 本类药物具有竞争性阻断雌激素受体，抑制雌激素的作用。主要有氯米芬、他莫昔芬（tamoxifen）、雷洛昔芬（raloxifene）等。本类药对机体的器官具有二重作用，既对生殖系统表现为雌激素阻断作用，而对骨骼系统及心血管系统则发挥拟雌激素样作用，故又称为选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen-receptor modulators，SERM）。 氯米芬 氯米芬（clomiphene，克罗米酚，氯芪酚胺）的化学结构与己烯雌酚相似，为三苯乙烯衍生物。本药有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性，能促进腺垂体分泌促性腺激素，从而诱发排卵。这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制。 临床用于月经紊乱及长期服用避孕药后发生的闭经，对无排卵（女）型及精子缺乏（男）性不育症，以及乳房纤维囊性疾病和晚期乳腺癌亦有一定疗效。长期大剂量连续服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿患者禁