四环素类与氯霉素类本科药理学.docxVIP

第四十三章四环素类与氯霉素类 四环素类（tetracyclines）和氯霉素类（chloramphenicols）抗生素都属于广谱抗生素。这两类药物抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫等均有抑制作用。 第一节 四环素类 四环素类抗生素是一组带有共轭双键四元稠合环结构的抗生素，并因此而得名。1948年通过筛选，在链球菌培养液中发现了第一个四环素类药物——金霉素，随后相继研制出一系列其他四环素类药物，包括从链霉菌属发酵获得的土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）等天然四环素类，其中四环素已少用，土霉素基本不用，金霉素因刺激性强仅限于眼科外用。半合成四环素有多西环素（doxycycline）、美他环素（methacycline）、米诺环素（minocycline）等，其中以多西环素最为常用。半合成四环素抗菌活性高于天然四环素，耐药菌株少，不良反应轻。 本类药物具有共同的氢化骈四苯的基本母核（图43-1），仅在R 1 、R 2 、R 3 、R 4 位上的取代基有所不同，属酸、碱两性物质，稳定性在碱性水溶液中降低，在酸性水溶液中较稳定，故临床一般用其盐酸盐。（表43-1） img 图43-1　四环素类抗生素的基本化学结构 表43-1　四环素类药物的基本化学结构 img 四环素 【体内过程】 四环素（tetracycline）口服易吸收，但不完全，食物或药物中的Ca 2+ 、Mg 2+ 、Al 3+ 、Fe 2+ /Fe 3+ 等金属离子易与四环素形成络合物而影响其吸收；碱性药物、抗酸药物及H 2 受体拮抗药可降低四环素的溶解度；酸性药物如维生素C可促进四环素的吸收；与铁剂及抗酸药联用时，应间隔2～3小时；若一次口服剂量超过0.5g，血药浓度并不随剂量增加而提高，未吸收部分随粪便排出。药物吸收入血后，与血浆蛋白结合率为65%，可广泛分布于全身各组织和体液，易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，能与钙络合而沉积于新形成的骨和牙齿内；但不易透过血脑屏障，脑膜炎时需静脉给药才能达到有效血药浓度。四环素可经肝内排入胆汁，且有明显的肝肠循环，胆汁中药物浓度为血药浓度的10～20倍。本品20%～60%以原形经肾脏排泄，尿中浓度高，故有利于治疗胆道感染和泌尿道感染，碱化尿液可增加排泄。口服后2～4小时血药浓度可达高峰， t 1/2 为6～9小时。 【抗菌作用】 四环素属快速抑菌剂，极高浓度时具有杀菌作用。本药抗菌谱广：①对多数革兰氏阳性菌和阴性菌均有抑制作用。对鼻疽假单胞菌、杜克雷嗜血杆菌、布鲁氏菌属、霍乱弧菌等作用强，对幽门螺杆菌、鼠疫杆菌也有抑制作用。②对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体、放线菌也有抑制作用。③能间接抑制阿米巴原虫。四环素对革兰氏阳性菌的作用比对阴性菌的作用强，但对革兰氏阳性菌的作用弱于青霉素类和头孢菌素类，对革兰氏阴性菌的作用弱于氨基糖苷类和氯霉素类；对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 【抗菌机制】 四环素必须进入菌体才能发挥抑菌作用，抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成：四环素类首先经被动扩散通过细胞外膜的孔蛋白通道（以阳离子-四环素复合物的形式穿越革兰氏阴性菌外膜孔蛋白通道；以形成电中性亲脂分子的形式穿越革兰氏阳性菌外膜孔蛋白通道）进入细胞内，再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵，将大量药物主动泵入细菌细胞内。进入细胞后，四环素通过特异性地与细菌核糖体30S亚基上的A位结合，抑制氨基酰tRNA与A位结合时所需的酶，阻断了氨基酰tRNA在A位的结合，进而抑制了mRNA-核糖体复合物的形成，从而抑制肽链的延伸和细菌蛋白质的合成。此外，四环素类也能造成细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内重要成分外漏。 由于长期大量使用四环素，耐药菌株逐渐增多，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、痢疾杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等。产生耐药性的主要原因是耐药质粒介导，使细菌的细胞膜对药物摄取减少或主动外排增加。 【临床应用】 立克次体感染，如斑疹伤寒、恙虫病和Q热等；支原体属感染，如肺炎、泌尿生殖系统感染等；衣原体属感染，如性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非特异性尿道炎、宫颈炎和沙眼等。由于其他高效抗菌药的不断涌现，以及四环素特殊的不良反应及其耐药菌株的不断出现，四环素已不再作为治疗细菌性感染的首选药。目前四环素类药物可首选用于治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q热、恙虫病等）、支原体感染（支原体肺炎等）、衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及某些螺旋体感染（回归热等），还可首选治疗鼠疫、霍乱、布鲁氏菌病、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿。使用本类药物时首选多西环素。 【不良反应】 1.局部刺激 口服常引起恶心、