人工合成抗菌药本科药理学.docxVIP

第三十九章人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类 一、概述 喹诺酮类（quinolones）药物是一类结构中含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药，基本化学结构见图39-1所示。 img 图39-1　喹诺酮类的基本结构 依据开发上市的时间和抗菌特点，可将此类药物分为四代。第一代以1962年研制的萘啶酸为代表，口服吸收差，抗菌活性低，仅用于肠道细菌感染，不良反应多，现已不用。第二代以1973年合成的吡哌酸为代表，对多数革兰氏阴性杆菌有抗菌作用，血药浓度低，尿药浓度高，只用于尿路和肠道感染。1980年后出现了以诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等为代表的第三代药物，即氟喹诺酮类（fluoroquinolones），抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少，临床应用广泛。20世纪90年代以后，开发出莫西沙星、加替沙星等，半衰期长，安全性高，对厌氧菌有效，为第四代产品。 【体内过程】 大部分氟喹诺酮类品种口服吸收迅速完全，多数药物生物利用度＞80%；食物一般不影响药物的吸收，但富含二价铁、钙、镁的食物可降低药物的生物利用度。血浆蛋白结合率较低，大多在14%～30%。在体内分布广泛，渗透性较好，能进入多种组织器官，并达到有效治疗浓度。大多数品种主要以原形经肾排出，氧氟沙星和环丙沙星胆汁中药物浓度远高于血药浓度。 【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。第一代抗菌谱窄，主要杀灭大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等革兰氏阴性菌。第二代抗菌谱广，对肠杆菌科细菌均有强大杀菌活性，有较弱的抗铜绿假单胞菌活性，对革兰氏阳性菌作用较差。第三代抗菌谱扩大，对革兰氏阳性球菌（金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等）以及衣原体、支原体、结核分枝杆菌均有较强活性，对革兰氏阴性菌的作用进一步增强。第四代抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌亦有效，对革兰氏阳性菌的活性明显提高，并存在抗菌作用后效应。 【抗菌机制】 喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase）和拓扑异构酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ，TOPOⅣ）。DNA回旋酶能使细菌双链DNA形成负超螺旋，以利于DNA复制和转录时链的解旋。喹诺酮类能嵌入DNA双链中与非配对碱基结合，形成药物-DNA-酶复合物，导致DNA复制和转录错误，引起细菌死亡。一般认为，喹诺酮类对革兰氏阴性菌的抗菌机制为抑制DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ在DNA复制后期子代的DNA解环链过程中具有重要作用，喹诺酮类能通过抑制此酶，影响子代的解环链而干扰DNA的复制。一般认为，喹诺酮类对革兰氏阳性菌的抗菌机制为抑制细菌的拓扑异构酶Ⅳ。由于本类药物治疗剂量下，对哺乳动物的拓扑异构酶影响较小，故对人体毒性较低。（图39-2） img 图39-2　喹诺酮类抗菌机制示意图 【耐药性】 本类药物耐药性发展较快，临床常见耐药菌包括铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。耐药性的产生由染色体突变引起，包括靶酶结构改变、胞浆膜通透性降低和主动排出系统加强三种方式。喹诺酮类与其他抗菌药之间没有明显的交叉耐药性，但同类药物之间存在交叉耐药现象。 【临床应用】 第二代的吡哌酸仅用于敏感革兰氏阴性菌引起的尿路感染和肠道感染。 第三代药物氟喹诺酮类近年在临床应用广泛，适用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、肠道及胆道、皮肤及软组织、骨髓及骨关节等部位的感染。氟喹诺酮类可代替大环内酯类治疗嗜肺军团菌、肺炎支原体和衣原体的感染；代替氯霉素用于伤寒的治疗；与同代的β-内酰胺类作用相似而略强，可作为β-内酰胺类治疗全身感染的替代药物。但须警惕临床存在本类药物滥用倾向。 【不良反应】 不良反应轻微，特别是氟喹诺酮类发生率仅为5%。常见有： 1.胃肠道反应 恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等，一般较为轻微。 2.神经系统反应 轻者表现为失眠、头昏、头痛、共济失调等，重者可见复视幻视、神志改变甚至惊厥。有精神病或癫痫病史者应避免使用，合用茶碱或NSAIDs者易出现中枢毒性。 3.过敏反应 如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹等。个别病人出现光敏性皮炎，用药期间应避免日光或紫外线直接照射。其中司氟沙星、洛美沙星和氟罗沙星的光敏反应最为常见。 4.软骨损害 本类药物能引起幼龄动物出现软骨组织损害，特别是负重区软骨，年龄越小损害越严重。临床研究发现儿童用药后出现关节肿胀、疼痛等，故儿童、孕妇和哺乳期妇女不宜使用。 5.心脏毒性 少见但后果严重。主要为Q-T间期延长、尖端扭转性室性心动过速、室颤等，妇女、儿童和老年人发生率高于其他人群。 【禁忌证与药物相互作用】 不宜常规用于儿童，不宜用于有精神病或癫痫病史患者，禁用于喹诺酮过敏者、孕妇和哺乳期妇女。 喹诺酮类可与钙、镁、锌等二、三价阳离子螯合，影响其吸收，故不宜与含这些离子的食品或药物同服。与某些抗心律失常药物、三环类抗