免疫抑制药本科药理学.docxVIP

第四十八章免疫抑制药 免疫抑制药是一类抑制机体免疫功能的药物，可用于抑制对机体不利的免疫反应，临床主要用于器官移植和自身免疫疾病。前者用其抑制患者免疫系统产生的对外来组织的正常免疫反应——排异反应；后者用其抑制机体对自身组织的异常免疫反应，但只能缓解症状，不能根治。免疫抑制药的作用特点有：①缺乏选择性。②对初次免疫应答反应的抑制作用强于再次免疫应答反应的抑制作用。在感应、增殖分化阶段最为敏感，对已建立免疫记忆的则敏感性较低。由于自身免疫疾病都已处于再次免疫应答阶段，因此免疫抑制药的治疗效果不如抗排异反应好。③不同类型的超敏反应对药物敏感性不同。如Ⅰ型变态反应对细胞毒类药物不敏感，因为此类药对已形成的IgE无效；Ⅳ型变态反应则对免疫抑制药较敏感，因为药物能使致敏淋巴细胞和单核巨噬细胞减少。④药物作用取决于该药与抗原刺激的时间间隔和先后次序。糖皮质激素在抗原刺激前24～48小时给药，免疫抑制作用最强，可能与其干扰感应阶段有关；6-MP、CTX在抗原刺激后24～48小时给药，抑制作用最强，因它们主要影响增殖的淋巴细胞。⑤多数药物有抗炎作用，但强度不一定与其免疫抑制活性相关。 免疫抑制药可分为：①抑制IL-2产生或作用的药物（环孢素A、他克莫司）。②抑制细胞因子基因表达的药物（糖皮质激素）。③抑制嘌呤或嘧啶合成的药物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯）。④封闭T细胞表面信号转导分子的药物（英夫利昔单抗）。 常用的免疫抑制药有环孢素A、肾上腺皮质激素类、烷化剂和抗代谢药等（表48-1）。 表48-1　常用免疫抑制药 img 续表 img 除环孢素A外，其他都缺乏选择性和特异性，属于非特异性免疫抑制剂，直接抑制T、B淋巴细胞的分化、增殖，用药后机体的免疫反应均有降低，在抑制病理免疫反应的同时，也抑制正常免疫反应，对细胞免疫和体液免疫的选择性不高。这就导致此类药物使用时容易发生比较严重的不良反应：如①诱发感染：药物使正常免疫反应也受抑制，从而导致细菌、病毒、真菌等病原微生物感染以及各种罕见的机会性感染的危险增加。如同种肾移植的40%死亡病例系死于感染。②诱发肿瘤：长期应用免疫抑制药可使机体免疫监视功能削弱，使淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率增加，尤以器官移植患者为多见。③致骨髓抑制、不育、畸胎：以细胞毒类药物如烷化剂、抗代谢药最为严重，这些药物对骨髓、性腺、胃肠道黏膜上皮细胞等快速增殖的细胞毒性大，妊娠用药可致畸胎。 环孢素A 环孢素A（cyclosporin A，CSA）为真菌代谢产物中提取的一种由11个氨基酸组成的中性环状多肽，可溶于乙醇，不溶于水。1980年人工合成成功。 【体内过程】 本品可静脉给药，也可口服给药。软胶囊吸收缓慢且不完全，生物利用度为20%～50%。微乳剂配方的生物利用度较高，通常口服后1.5～4小时达血浆峰值。脂肪性食物能明显延缓软胶囊制剂吸收，但不影响微乳剂的吸收。药物在体内分布广泛，在血液中50%～60%集中分布于红细胞，10%～20%在白细胞。药物主要在肝脏代谢。原形及代谢物主要经胆汁入肠，形成肝肠循环，约6%由尿排出。本品体内过程个体差异明显，因此给药剂量应个体化，尤其是肝肾功能不全、胃肠疾病及合并用药时，更需通过监测血药浓度，及时调整剂量。 【药理作用】 环孢素是选择性作用于T细胞的免疫抑制药。免疫抑制作用强而毒性小，选择性较高，特别是对T细胞激活的早期阶段有强大抑制作用，一般剂量对B淋巴细胞无明显影响。环孢素可与T淋巴细胞胞浆受体蛋白-环亲和素（cyclophilin）结合形成复合物，此复合物可抑制Ca 2+ 依赖性的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，阻断细胞浆调节蛋白的去磷酸化，从而抑制T细胞活化及细胞因子如IL-2的基因表达。 【临床应用】 1.器官移植 本品能抑制器官和组织移植后的排异反应，多用于肾移植和骨髓移植，还用于心、肝、肺、胰、皮肤、角膜移植等。对肾移植疗效佳。 2.自身免疫性疾病 对1型糖尿病、眼色素层炎、牛皮癣、类风湿关节炎和肾病综合征疗效较好；对重症肌无力、系统性红斑狼疮和原发性胆汁性肝硬化较差。 【不良反应】 发生率较高，其严重程度、持续时间与剂量、血药浓度相关，多为可逆性反应。 1.肾毒性 较常见。可能是因本品减少肾内扩血管物质合成，增加缩血管物质合成，使肾单位皮质血流重新分布，导致肾小管受损。在治疗量时，肾损害多系可逆的，减量即减轻。急性毒性在数天后出现，表现为肾血流量减少和肾小球滤过率降低。慢性毒性表现为肾功能逐渐减退，甚至慢性肾衰竭。应控制用药剂量，每日不超过17mg/kg为宜，用药期间应监测肾功能，并可用甘露醇等预防。 2.肝毒性 多发于用药早期，与剂量有关，大部分病例在减量后得到改善。 3.其他 神经系统毒性：表现为惊厥、癫痫发作、精神错乱等。此外有继发感染、多毛症、恶心、厌食、牙龈增生等，长期