利尿药与脱水药本科药理学.docxVIP

第二十八章利尿药与脱水药 第一节 利尿药 利尿药（diuretics）是一类直接作用于肾脏，促进电解质和水的排出，增加尿量的药物。主要用于各种原因引起的水肿；亦用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石等，并可加速毒物排泄。 为便于理解利尿药的作用及机制，先了解与利尿药作用有关的肾脏泌尿生理学基础及各类利尿药的作用部位。 一、利尿药作用的肾脏生理学基础及作用部位 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌。 （一）肾小球的滤过 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿，但绝大部分被重吸收。影响原尿量的主要因素是肾血流量和有效滤过压，有些药物（如强心苷、氨茶碱）虽能通过增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿量增多，但由于肾脏存在球管平衡机制，终尿量增加并不多，只能产生较弱的利尿作用。 （二）肾小管和集合管的重吸收 这部分包括近曲小管、髓袢、远曲小管和集合管。正常人每日可生成原尿180L，但其中99%被重吸收，终尿量仅1～2L，约占原尿量1%。如果药物能使肾小管重吸收减少1%，则终尿量可增加1倍。由于各段肾小管对Na + 、Cl - 和水等重吸收的方式和程度不同，而使各类利尿药的作用强度也因其所影响的肾小管的部位不同而有明显差别。 1.近曲小管 原尿中65%～70%的Na + 在此段被重吸收，Na + 主要通过钠泵和H + -Na + 交换的方式被重吸收。近曲小管上皮细胞中，CO 2 和H 2 O在碳酸酐酶的催化下生成H 2 CO 3 ，H 2 CO 3 再经碳酸酐酶催化分解成H + 和HCO 3 - 。H + 对于H + -Na + 反向运输系统的作用非常重要。碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺可通过减少H + 的生成，从而抑制H + -Na + 交换，促进Na + 排出产生利尿作用（图28-1）。但由于近曲小管本身及其以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，乙酰唑胺的利尿作用较弱，又因HCO 3 - 排出较多，易致代谢性酸中毒，现已很少作为利尿药使用。 2.髓袢降支细段 此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。 img 图28-1　肾小管各段对水和电解质重吸收及利尿药作用部位示意图 3.髓袢升支粗段 此段是高效利尿药的重要作用部位。原尿中的20%～25%的Na + 在此段被重吸收，但不伴有水的重吸收。此段管腔膜上存在着Na + -K + -2Cl - 同向转运体（co-transporter），基侧膜存在着Na + -K + 泵（Na + -K + -ATP酶）。该泵首先将肾小管上皮细胞内的Na + 泵出到组织间液，在细胞内与管腔液间形成Na + 的浓度差，进而启动管腔膜上的Na + -K + -2Cl - 共同向转运载体，将1个Na + 、1个K + 和2个Cl - 转运到细胞内，进入细胞的K + 可经管腔膜上的K + 通道再循环返回管腔，重新参与Na + -K + -2Cl - 转运循环。细胞内的Cl - 可通过基侧膜的Cl - 通道进入组织间液。由于Cl - 转运到细胞内和K + 的返回管腔，造成管腔内呈正电位状态，进而驱动Mg 2+ 和Ca 2+ 的重吸收（图28-2）。 img 图28-2　髓袢升支粗段细胞的Na + -K + -2Cl - 同向转运系统 实线表示主动转运或继发性主动转运；虚线表示被动或易化扩散 由于此段几乎不伴有水的重吸收，原尿流经该段从肾乳头到肾皮质的过程中随着Na + 、Cl - 的重吸收而被逐渐稀释，渗透压也逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水，此即尿液的稀释过程。同时Na + 、Cl - 被转运到髓质间液，与尿素一同形成髓质高渗区。当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时，在抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的影响下，大量水被重吸收，形成高渗尿，此即尿液的浓缩过程。以呋塞米为代表的髓袢利尿药通过抑制Na + -K + -2Cl - 同向转运体，对尿的稀释和浓缩过程均有影响，既降低了肾的稀释功能，又使髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，故利尿作用强大（图28-1）。 4.远曲小管和集合管 原尿中的Na + 约10%在远曲小管被重吸收，2%～5%在集合管被重吸收。Na + 重吸收的方式主要通过：①远曲小管近端的Na + -Cl - 同向转运体：该转运体可将Na + 、Cl - 同向转运进入细胞内，再由钠泵将Na + 泵出间质，Cl - 则被动重吸收。此段中Na + 、Cl - 同向转运不受K + 影响，转运速率较粗段为慢。噻嗪类利尿药主要抑制Na + -Cl - 同向转运体，影响尿液的稀释过程而利尿。②远曲小管远端和集合管H + -Na + 交换：管腔液中的Na + 可与该段肾小管分泌的H + 进行H + -Na + 交换，进入管腔中的H + 则