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免疫出生错误中的免疫缺陷伴自身炎症现象2024(全文)

摘要

免疫出生错误(inbornerrorsofimmunity,IEI)是一类单基因遗传病，由编码免疫分子的基因发生可遗传突变所致，其经典的临床表现是反复感染。单基因自身炎症性疾病(monogenicautoinflammatory

diseases,mAID)是IEI中一个相对较新的亚类，其经典表现是非感染

性的过度炎症。近年来，越来越多的复杂IEI被发现，部分复杂IEI患者同时出现免疫缺陷和自身炎症表现。文章简要总结和介绍这部分IEI的临

床表现，以更新临床同仁对IEI或者mAID的认识，减少漏诊漏治。

免疫出生错误(inbornerrorsofimmunity,IEI),既往称为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease,PID),系由编码免疫分子的基因发生可遗传突变导致，以反复感染为主要临床特点，亦可出现自身免疫、自身炎症及肿瘤易患倾向[1]。据国际免疫学会联合会2022年分类，IEI分为：(1)联合免疫缺陷；(2)伴有综合征症状的联合免疫缺陷；(3)抗体缺乏；(4)免疫失调；(5)吞噬细胞的先天缺陷；(6)

固有免疫缺陷；(7)自身炎症性疾病；(8)补体缺乏；(9)骨髓衰竭；

(10)先天性免疫缺陷的拟表型，共10大类[2]。

单基因自身炎症性疾病(monogenicautoinfl-ammatorydiseases,

mAIDs)主要是婴幼儿、青少年发病，少数成年期发病，最常见临床表现是反复发热伴皮疹、浆膜炎、关节炎[3],胃肠道症状也较常见[4]。一般认为固有免疫系统过度激活导致炎症因子产生显著增多是其发生机制，代表疾病包括家族性地中海热(familialMediterraneanfever,FMF)、肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征(tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome,TRAPS)和A20单倍剂量不足(haploinsufficiencyofA20,HA20)等。根据发病机制，mAIDs

又被分为炎症小体病和其他白介素(IL)-1家族细胞因子通路缺陷

(inflammasomop-athiesandotherIL-1familyconditions)、I型干扰素病(typeIinterferonopathies)、核因子(NF)-kB和(或)其他TNF通路异常活化(disordersofNF-kBand/oraberrantTNFactivity)、其他机制介导的自身炎症(autoinflammationmediatedby

othermechan-isms),共4大类[3]。

经典的mAIDs如炎症小体类疾病、遗传性冷吡啉相关周期性综合征 (cryopyrinopathies)并不伴明显的感染倾向。然而，随着二代测序技术的普及，越来越多的复杂IEI被鉴定，包括已知致病基因的新型突变和新致病基因的鉴定。这些新病例提示，免疫缺陷和自身炎症并非是完全区分和独立的[5],两者可以同时发生在同一患者，只是不同基因、不同突

变、不同患者中，两者在疾病表型中的优势地位存在变异。本文以上述

mAIDs,分类为基础，结合具体疾病，简要介绍IEI中的免疫缺陷伴自身

炎症现象。

1NF-kB通路缺陷

针对各种病原的入侵，机体通过固有免疫和适应性免疫应答进行免疫防御，NF-kB转录因子家族在这两种免疫反应中均具有极为核心的作用。同时，细胞接受其他非病原性刺激，如细胞因子、活性氧及内质网应激信号，下

游信号转导均可汇聚在NF-kB通路[6]。

外胚层发育不良伴免疫缺陷(ectodermaldysplasiawithimmunodeficiency,EDA-ID)典型表现包括无牙或锥形牙、毛发缺如

或稀少、无汗或少汗、热不耐受，伴反复化脓性细菌及分枝杆菌感染。

EDA-ID大多由IKBKG(NEMO)的减效突变(hypomorphic

mutations)