硼替佐米治疗儿童复发难治性B系急性淋巴细胞白血病研究进展2024（全文）.docxVIP

硼替佐米治疗儿童复发/难治性B系急性淋巴细胞白血病研究进展2024

(全文)

摘要

急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，通常预后良好，但儿童复发/难治性ALL的预后较差，大剂量再诱导化疗和造血干细胞移植成为这类患者的替代治疗。硼替佐米作为初代蛋白酶体抑制剂，获批用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。近年来一些临床研究证实，硼替佐米可以与多种化疗药物联合应用，安全且有效地治疗儿童复发/难治性ALL,提高此类患者的完全缓解率和生存率。该文综述硼替佐米对ALL的作用机制及硼替佐米联合化疗在儿童

复发/难治性ALL中的临床研究进展和安全性。

儿童急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)预后较好，新诊断的ALL患者5年总生存率(overallsurvival,OS)超过90%,但仍有10%～15%患者最后复发[1,2]。复发/难治性

(relapsed/refractory,R/R)ALL治疗难度较大，完全缓解(complete

remission,CR)率低。首次或二次复发后的长期OS在5%～50%[3,4,5],第二次甚至多次复发后，通过多种方案化疗的缓解率仍不足44%,难治性ALL再诱导治疗后的缓解率则更低[6]。复发ALL

儿童通常会接受再诱导化疗，标准再诱导化疗包括蒽环类药物联合长春新

碱、门冬酰胺酶、泼尼松或地塞米松和对中枢神经系统(centralnervous

system,CNS)的治疗。

硼替佐米是美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的初代蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor,PI),为26s蛋白酶体可逆性抑制剂[7]。基于硼替佐米临床前活性和在血液系统其他恶性肿瘤中的成功应用，多项临床研究证实硼替佐米联合化疗再诱导儿童R/R-B-ALL有较好的应答率和缓解率，但国内相关报道较少。现对硼替

佐米联合再诱导方案治疗儿童R/RALL进行综述。

1硼替佐米联合治疗儿童R/R-ALL

硼替佐米与地塞米松、门冬酰胺酶、长春新碱、阿霉素和阿糖胞苷在体外有协同作用，联合化疗可以增强药物抗白血病活性[8]。2007年，Horton等[9]发现硼替佐米单药治疗小样本(12例)儿童R/R-ALL虽然无临床反应，但药物毒性小(最大剂量1.7mg/m2),儿童用药安全，仅1例发生了4级神经系统不良反应。此后，多项研究先后证实硼替佐米联合化疗治疗儿童R/R-ALL有效，硼替佐米用法为1.3mg/m2,第1、4、8和11天静脉注射或皮下注射。表1对硼替佐米

联合不同化疗方案进行了汇总。

既往研究证实，首次复发后的再诱导化疗仅有80%~85%的患者可

以再次CR。儿童白血病/淋巴瘤治疗进展协会报道，二次复发后，再诱导

治疗的第三次、第四次和更多次的CR率更低，分别为44%、27%和12%

[10]。而目前已报道的儿童R/R-ALL应用硼替佐米联合再诱导化疗的整体缓解率达68%~88%,这与传统再诱导方案的缓解率相比得到了

显著提升。

儿童白血病/淋巴瘤治疗进展协会的I期临床试验证实，硼替佐米

联合长春新碱、地塞米松、培门冬酶和阿霉素(BZM-VXLD)治疗复发ALL,CR率为67%,其中首次复发的患者骨髓CR率75%,二次复发的患者骨髓CR率为80%[11];此外，有一例患者骨髓CR但合并持续中枢神经系统白血病。所有患者都发生了3~4级血液学毒性，仅2例出现无需干预的1~2级周围神经病变。Ⅱ期临床试验纳入22例复发ALL患者，包含20例前B细胞型ALL(PreB-ALL)[12]。BZM-VXLD治疗既往多次(≥2次)复发的PreB-ALL,骨髓反应率达85%,CR率80%,其中包括伴血小板不恢复的CR(CRp),2年OS为41%,其中4例患者存活时间超过18个月，9例接受了造血干细胞移植。血液学毒性和I期试验相似，仅2例患者出现3级周围神经病变，10例患者出现3级及以上的感染并发症(其中3例死亡)。2017年，Bertaina等[10]用相同方案(BZM-VXLD)治疗儿童R/R-