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中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2024)

一、胆道恶性肿瘤分子分型与靶向治疗策略

胆道恶性肿瘤（BTC）包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）及胆囊癌（GBC），其分子异质性显著，靶向治疗需基于精准分子检测。2024年指南结合最新临床研究证据，重点推荐以下靶点及治疗方案：

（一）FGFR2融合/重排（ICC特异性靶点）

FGFR2基因融合或重排是ICC特征性分子事件，发生率约10%-15%。检测推荐采用FISH（荧光原位杂交）或NGS（二代测序），需覆盖FGFR2与≥20种伴侣基因（如BICC1、AQP1等）的融合形式。

一线治疗推荐：不可切除或转移性ICC且存在FGFR2融合/重排患者，优先选择FGFR抑制剂单药治疗。

-佩米替尼（Pemigatinib）：基于PROOF研究（NC，38例经治患者客观缓解率（ORR）达35.5%，中位无进展生存期（mPFS）6.9个月，中位总生存期（mOS）21.1个月。推荐剂量13.5mgqd，连续14天/周期（21天为1周期）。

-英菲格拉替尼（Infigratinib）：FIGHT-202研究（NC显示，108例经治患者ORR23.1%，mPFS6.9个月，mOS12.2个月。推荐剂量125mgqd，连续21天/周期（28天为1周期）。

注意事项：FGFR抑制剂常见不良反应包括高磷血症（发生率70%）、干眼症（30%-40%）、口腔黏膜炎（20%-30%）。需定期监测血磷（每周1次），干眼症可予人工泪液对症处理；3级以上不良反应需剂量调整或暂停用药。耐药机制主要为FGFR2二次突变（如p.S252W、p.N549H）或旁路激活（如RAS/RAF通路活化），耐药后可考虑联合MEK抑制剂或换用其他类型靶向药物。

（二）IDH1突变（泛BTC靶点）

IDH1突变在ICC中发生率约15%-20%，ECC及GBC中约5%-10%。检测推荐NGS（覆盖IDH1R132热点突变）。

后线治疗推荐：经治晚期BTC且IDH1R132X突变患者，推荐使用艾伏尼布（Ivosidenib）。

ClarIDHy研究（NC纳入187例经治IDH1突变BTC患者，艾伏尼布组mPFS2.7个月（安慰剂组1.4个月），6个月无进展生存率22%（安慰剂组0%），mOS10.8个月（安慰剂组9.7个月）。推荐剂量500mgqd，持续用药直至疾病进展或不可耐受毒性。

特殊管理：约10%患者可能出现分化综合征（表现为发热、呼吸困难、胸腔积液等），需早期识别并予地塞米松（10mgbid）及支持治疗；治疗初期（前3个月）需监测肝功能（ALT/AST≥3级时暂停用药）。

（三）HER2扩增/过表达（GBC及ECC潜在靶点）

HER2扩增在GBC中发生率约5%-10%，ECC中约3%-5%，检测需结合IHC（2+/3+）及FISH（HER2/CEP17≥2.0）。

推荐方案：HER2阳性晚期BTC患者（经治或一线联合化疗），可考虑抗HER2治疗。

-曲妥珠单抗联合化疗（顺铂+卡培他滨）：II期研究（NC显示，18例HER2阳性BTC患者ORR44%，mPFS5.8个月。

-德曲妥珠单抗（DS-8201）：I期T-DXd研究（NC中，4例HER2阳性BTC患者ORR75%（3/4），显示初步疗效。

注意事项：需警惕心脏毒性（LVEF下降）及间质性肺炎（发生率约2%-5%），治疗期间每3个月监测LVEF，出现呼吸困难等症状时需及时行CT检查。

（四）其他潜在靶点

-NTRK融合（发生率1%）：拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）可作为泛癌种推荐，ORR约75%-80%。

-BRAFV600E突变（发生率约1%-3%）：达拉非尼+曲美替尼联合方案（ORR40%-50%）。

-KRASG12C突变（发生率约3%-5%）：阿达格拉西布（Adagrasib）或索托拉西布（Sotorasib）在BTC中I/II期研究显示ORR约20%-25%，需结合化疗或免疫治疗以提高疗效。

-EGFR异常（如扩增或突变）：西妥昔单抗联合化疗在RAS野生型BTC中ORR约20%，但获益有限，需进一步验证。

二、免疫治疗进展与联合策略

BTC肿瘤微环境（TME）以“冷肿瘤”为主（低T细胞浸润），但部分患者（如MSI-H/dMMR、PD-L1阳性、TMB-H）可从免疫治疗中获益。2024年指南重点推荐以下免疫治疗方案：

（一）单药免疫治疗

PD-1/PD-L1抑制剂单药在BTC中疗效有限，仅推