四例Usher综合征患者致病基因突变位点的鉴定和Ush2a敲除小鼠表型的初步观察.pdfVIP

四例Usher综合征患者致病基因突变位点的鉴定和Ush2a敲除小鼠表型的初步观察.pdf

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四例Usher综合征患者致病基因突变位点的鉴定和Ush2a 敲除小鼠表型的初步观察 摘 要 Usher综合征(Ushersyndrome,USH)又称为遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征, 是指先天性感音神经性耳聋,并同时伴有视网膜色素变性(Retinitispigmentosa,RP) 的常染色体隐性遗传病,是引起耳聋伴视觉功能障碍的最主要原因,全球发病率约为 3.5/10万-6.2/10万。目前根据听力受损程度、视网膜色素变性发生的年龄以及是否并 发前庭功能障碍,将Usher综合征分为为三型:I型表现为重度-极重度感音性神经性 耳聋,前庭功能异常,青春期前(通常18岁前)出现视网膜色素变性症状;II型表现 为中度-重度非渐进性感音神经性耳聋,前庭功能多为正常,视网膜色素变性症状发生 在在青春期后(约20岁左右);III型为语后聋,听力受损程度渐进性加重,前庭功 能多为正常,视网膜色素变性发生的年龄及严重程度不一。目前已发现14个Usher综 合征的致病基因,其中MYO7A 是Usher综合征Ⅰ型最常见的致病基因,USH2A是Usher 综合征Ⅱ型最常见的致病基因,CLRN1 是Usher综合征Ⅲ型最常见的致病基因。Usher 综合征具有高度的临床和遗传异质性,其发病机制尚不完全清楚,临床上缺乏特异性的 诊断手段和有效治疗方法。本研究应用目标捕获芯片技术结合一代测序验证对四例 Usher综合征家系(USH-001,002,003,004)进行基因突变位点鉴定研究,并对前 期构建的Ush2a敲除小鼠表型进行初步观察,为探索USH2A在Usher综合征发病机制中 的作用奠定基础。 本研究利用目标捕获芯片联合一代PCR(Polymerase chain reaction)测序验 证对Usher综合征患者进行致病基因检测。四个家系遗传方式均符合常染色体隐性 遗传。所有Usher综合征患者均表现为双眼夜盲和听力下降,视野检查均呈双眼管 状视野,视网膜电图(Electroretinogram,ERG)检查均呈双眼熄灭型波形。USH- 001家系患者周边视网膜可见散在细小色素沉着,USH-002家系患者视网膜未见骨 细胞样色素沉着,USH-003家系患者全视网膜可见骨细胞样色素沉着,USH-004家 系患者周边视网膜可见散在少量骨细胞样色素沉着。USH-001、USH-002、USH-003 家系先证者都携带USH2A 突变,为Usher综合征Ⅱ型,其中USH-001家系先证者携 带USH2A 由c.2187CA(p.C729X),c.997TC(p.S333P)和c.538TC(p.S180P)三 个突变位点组成的复合杂合突变,c.2187CA(p.C729X)和c.997 TC(p.S333P)杂合突 变来源于父亲,c.538TC(p.S180P)错义突变来源于母亲。USH-002家系先证者携带 Ⅰ 四例Usher综合征患者致病基因突变位点的鉴定和Ush2a 敲除小鼠表型的初步观察 USH2A 由c.8559-2AG(splicing)和28~33号外显子缺失组成的复合杂合突变,其中 c.8559-2AG(splicing)剪接突变来源于父亲,患者缺失的外显子两端位置尚不清楚, 也不能断定是否来源于母亲,正在做全基因组测序进行验证。USH-003家系先证者携带 USH2A 由c.3996CA(p.Y1332X),c.2187CA(p.C729X)和c.997TC(p.S333P)三 个突变位点组成的复合杂合突变,其中c.3996CA(p.Y1332X)无义突变来源于母亲, 因先证者父亲样本未取得,无法判断c.2187CA(p.C729X)和c.997TC (p.S333P) 突变来源。USH-004家系先证者携带MYO7A 由c.1003+1GA(splicing)和c.5957_ 5958del(p.G1987Lfs*50)组成的复合杂合突变,其中c.5957_5958del(p.G1987Lfs* 50)移码突变来源于父亲,c.1003+1GA(splicing)剪接突变来源于母亲,为Usher 综合征Ⅰ型。在上述突变位点中首次发现了两种在USH2A上的新复合杂合突变分别由c. 2187CA、c.997TC、c.538TC组成和由c.3996CA、c.2187CA、c.997TC组成。发 现了一种在MYO7A上由c.1003+1GA和c.5957_5958del组成的

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