第四章--药物动力学与药效动力学的相互关系.docx

第七章 药物动力学与药效动力学的相互关系 □药物动力学和药效动力学是按时间同步进 行的两个密切相关的动力学过程。 □药物动力学研究揭示药物的体内过程，对于 了解药物体内作用的特点，设计新药和合理 用药都具有重要意义。 □但是，一个药物的最终价值是药物的药理效应。 口药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的 科学，它主要描述药理效应是加何随血药浓度变化的, 对药理效应的时间过程进行分析。 口一般只根据经验观察起效时间、药理作用强度与持 续时间，它们与药物动力学参数的关系大多未被定量 研究。 □药物对机体发生作用的基础是药物先与机 体中特殊的靶体结合，再影响靶体产生药效, 这种能与药物结合并发生效应的靶体也即 “广义的受体” O □药物的药理效应强度与药物在受体部位的药 物浓度有关。药物在受体部位的浓度尽管不 等于血药浓度，但在体内药物分布平衡时， 二者随药物剂量变化而变化，随时间按比例 衰减。 □药物到达和离开受体部位的速度，影响药物 作用的起效时间和作用持续时间。因此，研 究药物动力学和药效动力学之间的相互关系, 具有很大的临床意义。 口研究方法上，在确定剂量与效应关系后，可 根据药物动力学模型，研究经时过程血药浓 度和效应的关系。 口将药物动力学和药效动力学结合起来，增加 作用部位的效应室，组成药物动力学和药效 动力学结合模型，简称PK-PD模型。它通 过血药-时间-效应三者数据的测定，经模型 分析，可拟合出血药浓度及其效应经时过程 的曲线，推导出产生效应部位的药物浓度， 定量地反映其与效应的关系。 □ PK-PD模型已用于抗心律失常、降压、镇静、 肌松、利尿和降糖等药物的药物动力学和药 效动力学分析。 血药浓度和药理效应的关系 血药浓度和药理效应的关系 □ 一般认为，多数药物随着服药剂量的增加, 体内血药浓度按比例升高，其药理效应也相 应增强。因此当药物治疗未出现预期的临床 疗效时，医生通常是加大给药剂量。 □血药浓度-药理关系往往比较复杂。药理效 应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效 应部位浓度有直接关系。但血药浓度和疗效 之间并不是一个简单的比例关系，随意加大 剂量，往往并不能获得预期效果。 □有时剂量增加，疗效并不增强，甚至会导致 血药浓度的飓升，出现意想不到的后果，因 此需要研究血药浓度和药理效应之间的关系 以及在不同血药浓度情况下,药理效应的各 以及在不同血药浓度情况下, 药理效应的各 种表现形式。 1.血药浓度和药理效应呈线性相关 口剂量和药效之间的关系可用下图1, 2来表示, 图1描述了随着血药浓度的增加，药效也逐 渐增强，最终达到一个最大值。 4-1-1 4-1-1药效与血药浓度曲线 0 .-0 E— ICO0.0 ICO 4-1-2药效与血药浓度半对数曲线 □图2描述了用同样的数据，以药效对血药浓 度的对数作图，可得到一个S型曲线。 □许多药物的治疗浓度范围通常落在其药理效应 强度达到20%-80% 强度达到20%-80%所对应的血药浓度范围内 III （图2）,这时的药理效应强度和血药浓度的 对数呈现良好的线性关系.可釆用近似直线关 系来处理。即: E = mlgC + e （7-1-1） □式中E表示药理效应强度，m为直线的斜率.C 为血药浓度，e为常数。 □解IgC得: Igc4(4-1-2) Igc4 (4-1-2) □假设用一室模型静脉注射给药来分析，其血 药浓度和时间的关系如下: □设血药浓度等于C。时，其对应的药理效 应强度为E。，将（7-1-2）和（7-1-3）式 合并得： E — € E。— € kt m m 2.303 □上式整理得: E = E° 一kmt E = E° 一 kmt 2.303 (7-1-4) □ ( 7-1-4)式描述了时间与药理效应之间的 关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰减 时，药理效应则按km的恒定速率衰减，表现 出线性动力学的特性。这时可根据血药浓度 随时间的变化来推测药理效应的变化规律, 许多药物都具有这样的药效动力学性质。 □如给未麻醉志愿者静脉注射（+） -筒箭毒 碱0. 1—0. 2mg/kg后，以抬头、手握力、吸气 等指标，测定肌肉收缩抑制百分率，这些药 理作用都与时间成线性关系，而且它们的斜rA 理作用都与时间成线性关系，而且它们的斜 rA 率都相等（图3） o 图4-1-3静注筒箭毒碱后正常肌活性抑制与时间的关系 IOC 2 .血药浓度和药理效应呈非线性 口有些药物的血药浓度和药理效应不能用（7- 1-4）式来作近似的描述。必须严密地用整 个药效曲线来表示。 □根据药效-剂量曲线的特点（图4-1-2）,药理效应 在血药浓度很低时，其强度增加不明显，而当血药 浓度达到一定值后，会出现明显的增强，但该显著 增强的趋势，随着血药浓