抗动脉粥样硬化药本科药理学.docxVIP

第二十七章抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症过程，主要发生在大动脉及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉，是心、脑血管病的主要病理学基础。常用于防治动脉粥样硬化的药物包括调血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等，其中调血脂药又包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制药、贝特类及烟酸类。 第一节 调血脂药 血脂是血浆中脂肪和类脂等脂类物质的总称，包括胆固醇（cholesterol，Ch）、三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂（phospholipid，PL）和游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）等。胆固醇又分为胆固醇酯（cholesterol ester，CE）和游离胆固醇（free cholesterol，FC），两者相加为总胆固醇（total cholesterol，TC）。由于脂质不溶于水或微溶于水，必须与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白后才易溶于血浆。血浆脂蛋白包括乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），此外还有脂蛋白（a）［lipoprotein（a），LP（a）］，是LDL的变异体。血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白，现已发现并将结构弄清楚的有a、b、c、d、e、f、g及h等十几大类。不同脂蛋白的功能不同，其中LDL主要将Ch运输至外周组织，携带Ch最多，也是致AS的主要脂蛋白。HDL则为抗AS脂蛋白，能将Ch从肝外组织逆转运到肝脏。 各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，一旦比例失调则为脂代谢失常。某些血脂或脂蛋白高出正常范围则称为高脂血症（即高脂蛋白血症），高脂血症可促进AS的形成和发展。一般将高脂蛋白血症分为六型（表27-1），其中Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型致AS风险较高，Ⅰ和Ⅴ风险较低。除高脂血症外，LP（a）、apoB升高和HDL、apoA降低等也是AS的危险因素。 表27-1　高脂血症的分型 img 续表 img 血脂异常的治疗首先应采用合理饮食，限制热量，控制体重。在合理饮食、改善生活方式3～6个月后，脂质异常仍不能显著纠正，可选用恰当的调血脂药。 临床上主要使用的调血脂药主要通过：①降低脂蛋白的生成。②增加血浆脂蛋白的代谢。③增加胆固醇的清除等途径改善血脂异常（图27-1）。 img 图27-1　调血脂药作用环节示意图 一、降低TC和LDL的药物 （一）他汀类 他汀类（statins）是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxyl-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制药，最初从枯青霉菌培养液中发现，是治疗高胆固醇和LDL最有效的药物，临床常用药物有洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）以及人工合成的氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等。 【体内过程】 他汀类都具有二羟基庚酸结构，为内酯环或者开环羟基酸，是抑制HMG-CoA还原酶所必需基团，但是内酯环必须转换成相应的开环羟基酸形式才具有药理活性。普伐他汀和氟伐他汀本身为具有药理活性的开环羟基酸结构，而洛伐他汀和辛伐他汀是没有药理活性的内酯环结构，需要经肝水解成羟酸型而活化。他汀类药物一般以羟酸型吸收较好，很少进入外周组织，大部分在肝脏代谢，经胆汁排泄，少部分由肾脏排泄。常用的他汀类药物代谢动力学特点见表27-2。 表27-2　常用的他汀类药物的代谢动力学比较 img 【药理作用】 1.调血脂作用 HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶。他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断HMG-CoA向甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）转化，使肝内胆固醇合成减少。同时肝细胞内胆固醇的降低促使LDL受体蛋白上调，使血浆中LDL、IDL摄入肝脏增加，血浆中LDL、IDL的含量降低，继而导致VLDL代谢加快。胆固醇合成减少也可使肝合成载脂蛋白B减少，使VLDL减少，HDL升高。 2.非调脂作用 包括：①改善血管内皮功能。②抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。③延缓巨噬细胞泡沫化。④降低脂蛋白的氧化。⑤抑制血小板的黏附和聚集，阻止血栓形成等。这些作用都有助于防治动脉粥样硬化病变。 【临床应用】 适用于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混