抗心绞痛药本科药理学.docxVIP

第二十五章抗心绞痛药 心绞痛（angina pectoris）是由冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时性缺血和缺氧的临床综合征。发作时疼痛特征性地分布于胸、臂和颈，可以由劳累、寒冷或兴奋诱发。冠状动脉粥样硬化是引起心绞痛的最常见病因。 心绞痛发作的主要病理生理机制是心肌需氧和供氧间的平衡失调，致使心肌暂时性缺血缺氧，继而无氧代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺、缓激肽、K + 等）聚集在心肌组织内，刺激心肌传入神经末梢至中枢后引发疼痛（图25-1）。 决定心肌耗氧量的主要因素有：①心室壁张力：与心肌耗氧量成正比。心室壁张力与心室腔内压力（相当于收缩期动脉血压）及心室容积成正比，即动脉血压增高、心室容积增大时，可使心室壁张力增高，心肌耗氧量增加。②每分射血时间：与心肌耗氧量成正比。每分射血时间即每搏射血时间×心率，当心肌处于射血期时，心室壁张力最大，即每搏射血时间延长或心率加快均可增加心肌耗氧量。③心肌收缩力：与心肌耗氧量成正比。当心肌收缩力增加或收缩速度加快时，均可使心肌做功增加而增加心肌耗氧量。此外，心脏的基础代谢水平、动作电位生成等因素也可影响心肌耗氧量。 心肌的血/氧供给来自冠脉循环，与冠脉血流量、冠脉灌注压、侧支循环和心舒张期长短等因素有关。冠脉循环由冠状动脉、毛细血管和静脉组成，冠状动脉分支的起始部分走行于心脏表面（心外膜下），称为输送血管，具有调节冠脉流量的作用，且不受心肌收缩压迫的影响。之后冠状动脉继续分支为小动脉、微动脉，垂直穿入心肌层分布于心内膜下，为心肌和心内膜下供血，这部分血管易受心脏收缩的挤压，使得心内膜下区域容易发生缺血、缺氧，当心室内压增加，特别是左室舒张末期压力（LVEDP）增加时，缺血/氧加重。 img 图25-1　心绞痛发作的主要病理生理机制 根据世界卫生组织“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，将心绞痛分为以下3种类型：①劳累性心绞痛（angina of effort，classic angina或atherosclerotic angina）：是由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。此类心绞痛根据病程发作频率及转归又可分为3种类型：稳定型心绞痛（亦称普通型心绞痛）、初发型心绞痛、恶化型心绞痛。②自发性心绞痛（angina pectoris at rest）：心绞痛发作与心肌需氧量无明显关系，多发于安静状态，与劳累性心绞痛相比，疼痛持续时间一般较长，程度较重，且不易为硝酸甘油所缓解，此类心绞痛又可分为4种类型：卧位型心绞痛（亦称休息时心绞痛）、变异型心绞痛、中间综合征（亦称冠状动脉功能不全）、梗死后心绞痛。③混合性心绞痛（mixed pattern of angina）：劳累型和自发型心绞痛混合出现，由于冠状动脉的病变使冠状动脉血流贮备固定地减少，同时又发生短暂的再减损所致。在心肌需氧量增加或无明显增加时都可发生。临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛统称为不稳定型心绞痛，除此之外还包括冠状动脉成形术后心绞痛、冠状动脉旁路术后心绞痛等新类型，多数不稳定型心绞痛是由于动脉粥样硬化斑块破裂，血小板黏附、聚集，从而使冠脉流量减少所致。 抗心绞痛药通过改善心肌灌注和/或降低其代谢需求而改善心肌氧的供需失衡。目前临床用于治疗心绞痛的药物主要有三类：硝酸酯类、β受体阻断药和钙通道阻断药。前两类药物主要通过舒张血管产生上述两种作用。β受体阻断药可以减慢心率，从而降低代谢需求。此外抗血小板药、抗血栓药也有助于心绞痛的治疗。 第一节 硝酸酯类 硝酸酯类（nitrate esters）药物于1867年开始用于临床，至今已有100多年历史。主要药物有：硝酸甘油（nitroglycerin）、硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）、单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）和戊四硝酯（pentaerithrityl tetranitrate）等。它们作用相似，仅显效快慢和作用维持时间有所不同，其中硝酸甘油临床最为常用。 硝酸甘油 【体内过程】 硝酸甘油（nitroglycerin）口服时，因肝脏首过消除显著，生物利用度仅为8%，不宜口服。宜通过口腔黏膜吸收，且可避免首过消除，生物利用度达80%。舌下给药2～3分钟起效，5分钟达最大效应，作用持续10～30分钟。硝酸甘油在肝脏代谢，经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶转化为二硝酸酯或单硝酸酯，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出。代谢产物二硝酸酯具有较弱的舒张血管作用。皮肤吸收良好，应用透皮贴剂可以获得更持久的作用。 【药理作用】 以硝酸甘油为代表的硝酸酯类的基本作用是直接松弛各种平滑肌，尤其是血管平滑肌。硝酸甘油能引起显著的静脉舒张，同时中心静脉压下降。治疗剂量对于小的阻力动脉的作用不如对静脉的强，加大剂量，阻力动脉