抗恶性肿瘤药本科药理学.docxVIP

第四十七章抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤常称为癌症（cancer），是一种以机体自身细胞过度增生和异常分化为特征的疾病。恶性肿瘤是现今导致人类死亡的主要疾病之一。恶性肿瘤发病机制涉及多种因素、多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、生物因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。 治疗恶性肿瘤的方法包括外科手术切除、放射治疗、化学治疗（简称肿瘤化疗）和中医药治疗等。肿瘤化疗强调全身性治疗而有别于适合局部性肿瘤治疗的外科手术和放射治疗，由于多数患者在诊断前已经发生肿瘤转移，因此采用抗恶性肿瘤药（antineoplastic drugs）化学治疗占有重要的地位。目前恶性肿瘤如绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等有可能通过化疗得到治愈，但是对90%以上的实体瘤仍未达到满意的临床疗效。细胞毒类抗恶性肿瘤药的毒性反应是化疗受限的关键因素，耐药性也是化疗失败的原因之一。近十余年来，随着肿瘤分子生物学和生物技术的发展，抗恶性肿瘤药也正从传统的细胞毒类药物向针对肿瘤发生与发展机制的非直接细胞毒类发展。 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、恶性肿瘤细胞的特点 与正常细胞相比，肿瘤细胞具有四个特征：①不受控制的增殖：肿瘤细胞由于基因突变，如原癌基因被激活生成癌基因或抑癌基因失活等，就能避开正常细胞分裂和组织生长的调控机制，如生长因子和端粒酶的高表达、细胞周期调节因子改变、正常凋亡机制移除、新生血管形成等，从而使肿瘤细胞能不受控制的无限增殖。②去分化和功能缺失：正常细胞的增殖是伴随着未分化的干细胞分裂生成子细胞开始的，肿瘤细胞能去分化，低分化肿瘤细胞的增殖能力强，预后较差。③侵袭：正常细胞一般不会出现在原定组织外，即使易位也会失去生存信号而死亡。肿瘤细胞则不受周围正常细胞的抑制，又能分泌一些酶（如金属蛋白酶）来降解细胞外基质，向周围组织浸润性生长。④转移：上述机制使转移瘤能够在区域外生存，瘤细胞介导的新血管生成则有助于肿瘤转移和发展。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G 0 期）和无增殖能力细胞群。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction，GF）。一般来说，肿瘤细胞在起始阶段呈指数增殖，在倍增期瘤体迅速增大，之后一些实体瘤的生长会逐渐减慢，GF下降，增殖细胞群约占5%。G 0 期细胞对化疗药不敏感，在化疗后又进入增殖细胞群，是化疗的困难所在。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，此间历经4个时相：DNA合成前期（G 1 期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G 2 期）和有丝分裂期（M期）（图47-1）。 img 图47-1　细胞增殖周期和药物作用示意图 二、抗恶性肿瘤药的分类 目前临床应用的抗恶性肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一。按药物作用方式分为细胞毒类和非直接细胞毒类抗肿瘤药二大类。细胞毒类抗肿瘤药主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡。非直接细胞毒类抗肿瘤药主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点，如调节体内激素平衡药物、分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物。 （一）细胞毒类抗恶性肿瘤药 1.根据药物化学结构和来源分类 ①烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类。②抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。③抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线菌类等。④抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等。⑤其他类：铂类配合物和酶等。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类 ①干扰核酸生物合成的药物：抗代谢物等。②直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、铂类配合物、丝裂霉素、博来霉素类等。③干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：蒽环类抗生素等。④干扰蛋白质合成与功能的药物：三尖杉生物碱类、门冬酰胺酶等。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分类 根据药物对各周期或时相肿瘤细胞的敏感性不同，将药物分为细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）和细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）。前者对肿瘤增殖各期和G 0 期的细胞均具有杀灭作用，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，其杀伤作用呈剂量依赖性，在机体能耐受的药物毒性限度内，作用强度随剂量增加而成倍增强。而后者仅对增殖周期中某些时相有抗癌活性，对G 0 期细胞无影响，如作用于S期细胞的抗代谢药