抗结核病药及抗麻风病药本科药理学.docxVIP

第四十五章抗结核病药及抗麻风病药 第一节 抗结核病药 结核病（tuberculosis）是由结核分枝杆菌（俗称结核杆菌）感染引起的常见慢性传染病。结核杆菌可侵入人体各种组织和器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病；也可侵入脑、肝、肾、骨、肠等组织器官，导致骨结核、肠结核、肾结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎等，统称肺外结核。 抗结核病药（antituberculous drugs）的品种较多，其中抗结核疗效高，不良反应少，患者较易耐受的药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺等列为“一线抗结核药”，绝大多数患者用一线药物可以治愈。其余不良反应多或疗效较低的药物为“二线抗结核药”，如对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、阿米卡星、环丝氨酸、紫霉素及氟喹诺酮类等，仅在结核杆菌对“一线药”产生耐药性或复治时作为替代药或配伍药使用。 一、抗结核病药 异烟肼 异烟肼（isoniazid，INH）又名雷米封（rimifon），是治疗结核病的主要药物，1952年开始用于临床，该药抗菌作用强，疗效高，不良反应少而轻，价廉、可口服，至今仍然是最有效的抗结核病药物之一。 【体内过程】 口服吸收快而完全，生物利用度达90%，1～2小时血药浓度达高峰。可广泛分布于全身体液、细胞和干酪样组织中，脑脊液中药物的浓度与血浆中相当。异烟肼大部分在肝内代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸，异烟肼在肝内乙酰化的速度受遗传因素决定。依据异烟肼在体内乙酰化的速度的不同，临床将人体分为快代谢型（ t 1/2 平均为70分钟）和慢代谢型（ t 1/2 约3小时）。慢代谢者肝中乙酰化酶较少，故代谢慢，半衰期延长，容易蓄积中毒。由于代谢快慢的不同，临床用药时应注意调整给药方案。代谢产物与少量原形药物由肾脏排出。药物也通过唾液、痰液和乳汁排出。 【药理作用】 选择性作用于结核杆菌，对其他微生物无效。异烟肼不仅对体外快速生长的、生长缓慢的和间歇缓慢生长的结核杆菌有杀灭作用，而且对细胞内的结核杆菌也具有杀菌作用，故称为全杀菌剂。分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，且只存在于分枝杆菌中。低浓度下，异烟肼与分枝菌酸酶结合形成复合物，抑制分枝菌酸合成，使细胞壁结构不完整、丧失耐酸性及细胞内物质外漏，最终导致菌体死亡。该机制是异烟肼具有高度选择性的依据。该药单用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他药物合用能发挥协同作用且减少耐药性发生，故临床抗结核病时常联合用药。 【临床应用】 异烟肼最有效、最安全，其对全身各部位各种类型的结核病均有效，是抗结核病的首选药。单用于早期轻症肺结核的治疗或作为预防用药。规范化治疗必须与其他一线抗结核药合用以避免或延缓耐药性出现。对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时静脉滴注给药。 【不良反应】 一般剂量时，发生率较低。除过敏反应外，不良反应的发生与给药剂量和疗程有关。 1.周围神经炎 是单独应用异烟肼最常见的不良反应，表现为四肢感觉麻木、反应迟钝、共济失调等。这与其促进维生素B 6 排泄，导致维生素B 6 缺乏有关，给予维生素B 6 可减轻此反应。 2.中枢神经系统障碍 维生素B 6 缺乏会引起中枢GABA减少，引起眩晕、失眠、起始排尿困难、反射亢进等。 3.肝脏毒性 潜在的致死性肝炎是异烟肼最严重的不良反应。老年病人或每日饮酒者，同时服用利福平时此毒性的发生率高。 4.其他 可致过敏反应，如发热、皮疹；还可引粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血等。 肝功能不良者、精神病患者和癫痫病人慎用。 【药物相互作用】 异烟肼可抑制苯妥英钠、双香豆素类抗凝血药与交感胺等的代谢，导致这些药物的血药浓度升高，作用增强；同时应用皮质激素，可降低异烟肼药效；饮酒会增加异烟肼的肝炎发病率；与利福平合用，能增加肝毒性。 利福平 利福平（rifampicin），又名甲哌利福霉素（rifampin），是利福霉素的人工半合成的衍生物。 【体内过程】 口服吸收完全，生物利用度为90%～95%，2～4小时血药浓度达高峰。食物和对氨水杨酸（PAS）可减少吸收，故应空腹服药。广泛分布于全身体液和器官。即使没有炎症也能在脑脊液中达到起效浓度。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平，药物原型及代谢产物经胆汁排泄并形成肝肠循环。利福平为药酶诱导剂，可加速自身代谢。少量经肾尿排泄，因药物及其代谢产物是橘红色，可使患者的尿、粪、泪液、痰等均呈橘红色。 【药理作用】 抗菌谱广，对结核杆菌和麻风杆菌作用强，对繁殖期和静止期的结核杆菌都有效。对细胞内外的结核杆菌均有作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。抗结核效力与异烟肼相当。此外，对多种革兰氏阳性球菌，特别是耐药金黄色葡萄球菌有强大抗菌作用；对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等，以及沙眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。 利福平可抑