抗精神失常药本科药理学.docxVIP

第十五章抗精神失常药 精神失常是由多种原因引起的情感、思维及行为等方面出现异常表现的精神活动障碍性疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症等。用于治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。一般根据临床用途将抗精神失常药分为抗精神病药（antipsychotic drugs）、抗抑郁症药（antidepressive drugs）、抗躁狂症药（antimanic drugs）和抗焦虑症药（antianxiety drugs）。 第一节 抗精神病药 抗精神病药主要用于治疗精神分裂症。精神分裂症是一类以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的精神疾病，是最常见的严重精神疾病之一，在一般人群中总患病率为0.5%～1%，多于青壮年时期发病，通常会终身受累。根据临床症状将其分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型以阳性症状（妄想、幻觉、思维障碍、行为异常）为主，Ⅱ型以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。按照化学结构可将抗精神病药分为吩噻嗪类（phenothiazines）、硫杂蒽类（thioxanthenes）、丁酰苯类（butyrophenones）、苯甲酰胺类（benzamides）及其他药物等。 一、吩噻嗪类 吩噻嗪类是由硫、氮连接两个苯环形成的具有三环结构的化合物（图15-1），其2、10位被不同基团取代后可形成氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、甲硫达嗪等一系列衍生物。根据侧链取代基团的不同，又将这类药物分为二甲胺类、哌嗪类和哌啶类。 img 图15-1　吩噻嗪类的化学结构 氯丙嗪 氯丙嗪（chlorpromazine），又称冬眠灵（wintermin），1950年由法国Charpentier合成，1952年Delay和Deniker在法国首次将该药用于治疗兴奋性躁动病人获得成功。1963年用于抗精神病，氯丙嗪是吩噻嗪类药物中应用最广、最具代表性的抗精神病药。 【体内过程】 氯丙嗪口服吸收较慢且不规则，2～4小时血药浓度达峰值，胃中食物能延缓其吸收。肌内注射吸收迅速，血浆蛋白结合率约90%。该药脂溶性高，可分布于全身组织，易透过血脑屏障，脑内浓度可达血浆浓度的数倍以上，在肺、肝、脾、肾中分布也较高。该药主要在肝脏经P 450 酶系代谢和与葡萄糖醛酸结合，大部分以代谢物形式经肾脏缓慢排泄， t 1/2 为30小时，长期用药停药数周乃至半年后，仍可从尿中检出其代谢物。该药口服相同剂量，不同个体血药浓度相差可达10倍以上，故给药剂量应个体化。老年患者消除速率慢，应调整用药剂量。 【药理作用】 1.中枢神经系统 （1）抗精神病作用　正常人口服治疗量氯丙嗪后出现安定、镇静作用，注意力下降、感情淡漠，对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但易觉醒。精神分裂症患者服药后，能迅速控制兴奋躁动症状，连续服药后幻觉和妄想等症状也逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活能自理。但其作用一般需连续用药6周至6个月才能充分显效。此药应用大剂量也不引起麻醉。 研究结果证实：精神分裂症与脑内多巴胺（DA）神经通路功能亢进有关。DA是一种重要的神经递质，它与脑内相应的神经构成了4条DA通路，即黑质-纹状体DA通路（主要与锥体外系活动有关）、中脑-边缘系统DA通路（主要与情绪和精神活动等有关）、中脑-皮质系统DA通路（主要与认知、思维、感觉、理解和推理能力的控制有关）、结节-漏斗DA通路（主要与内分泌功能有关）。近年来研究证实脑内存在5种DA受体亚型（D 1 、D 2 、D 3 、D 4 和D 5 ），根据生化反应、信号传导途径等性质的不同，又将D 1 和D 5 统称为D 1 样受体，D 2 、D 3 和D 4 统称为D 2 样受体。黑质-纹状体通路主要为D 1 样受体和D 2 样受体，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路主要为D 2 样受体，而结节-漏斗通路主要为D 2 样受体中的D 2 亚型。精神分裂症主要与中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路的D 2 样受体功能亢进有关。 目前认为，吩噻嗪类等抗精神病药物主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA通路的D 2 样受体而发挥抗精神病作用（图15-2）。此外，氯丙嗪对中枢胆碱受体、肾上腺受体、组胺受体和5-HT受体也有一定的阻断作用，从而产生较强的抗精神病作用。但目前大多数药物对脑内各DA通路的选择性不高，在发挥抗精神病疗效同时，可阻断其他DA通路而产生相应的不良反应。 img 图15-2　人脑多巴胺通路示意图 （2）镇吐　氯丙嗪有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动药阿扑吗啡（apomorphine）引起的呕吐反应，这主要是其阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区D 2 样受体的结果。大剂量的氯丙嗪直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙嗪不能对抗前庭刺激引起的呕吐。氯丙嗪对顽固性呃逆也有效，其机制可能与抑制位于延脑催吐