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第四十六章抗寄生虫药 第一节 抗疟药 一、概述 抗疟药（antimalarial drugs）是用来防治疟疾的药物。公元前1～公元2世纪《神农本草经》中已有中药常山治疗疟疾的记载。17世纪欧洲开始应用金鸡纳树皮治疗疟疾。1820年从该树皮中提取了奎宁广泛用于治疗疟疾。20世纪又相继合成了伯氨喹、阿的平、氯喹和乙胺嘧啶等治疗疟疾的药物。我国科技工作者经过不懈努力，研制出新型抗疟药青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素，是世界抗疟药史上的又一个重要的里程碑。 疟疾（malaria）是一种由按蚊叮咬而传播的原虫类寄生虫传染病，是世界上广泛流行的寄生虫病之一。引起人类疟疾的疟原虫有四种：三日疟原虫、恶性疟原虫、间日疟原虫和卵形疟原虫，分别引起三日疟、恶性疟、间日疟和卵形疟。目前尚无一种能对疟原虫生活史的各个环节都有杀灭作用的抗疟药。 （一）疟原虫的生活史及抗疟疾药作用环节 疟原虫生活史可分为有性生殖和无性生殖两个阶段，前者在雌性按蚊体内进行，后者在人体内进行。疟原虫在人体内的无性生殖又分原发性红细胞前期、继发性红细胞外期、红细胞内期和配子体4个阶段（图46-1）。各种抗疟药通过影响疟原虫生活史的不同发育阶段而发挥其抗疟效果。 img 图46-1　疟原虫的生活史 1.人体内疟原虫无性生殖的抗疟药 （1）作用于红细胞前期（红前期）药物　受疟原虫感染的按蚊叮咬者，子孢子随其唾液注入人体血液，入肝细胞，开始红细胞前期发育和裂体增殖。此期并不发生临床症状，为疟疾的潜伏期。对此期有作用的药物有乙胺嘧啶，具有抑制或杀灭作用可以防止疟疾发作，可作为病因性预防药。 （2）作用于红外期的药物　一部分子孢子进入肝细胞后缓慢或暂不发育，称休眠子。休眠子经4～6个月后陆续增殖分裂，是疟疾复发的根源，杀灭此期疟原虫可以防止复发。已知恶性疟原虫和三日疟原虫无此期，用氯喹、奎宁等治疗后不再复发；间日疟原虫及卵形疟原虫有此期，因此常出现复发。伯氨喹、扑疟喹等药能作用于此期，故将它们与氯喹配合应用，可以根治间日疟。 （3）作用于红细胞内期无性体的药物　裂殖体进入红细胞后发育成滋养体、裂殖体，并破坏红细胞，释放出大量裂殖子及其代谢产物，再加上被破坏的红细胞产生大量变性蛋白刺激机体，引起寒战、高热等临床症状。裂殖子又可重新进入红细胞进行发育，如此周而复始，每完成一个无性生殖周期，引起一次症状发作。不同种的疟原虫完成无性生殖周期所需时间不同：恶性疟36～48小时，间日疟48小时，三日疟72小时。对此期疟原虫有杀灭作用的药物有氯喹、奎宁、青蒿素等。 2.雌按蚊体内疟原虫有性生殖的抗疟药 红内期疟原虫一方面不断裂体增殖，同时产生雌、雄配子体。当按蚊在吸取疟原虫感染的患者血时，雌、雄配子体随血液进入蚊体，二者结合成合子，进一步发育产生子孢子移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源。能抑制雌、雄配子体在蚊体内发育的药物乙胺嘧啶有控制疟疾传播和流行的作用。 （二）抗疟药的分类 1.主要用于控制临床症状的抗疟药 氯喹、奎宁、青蒿素和蒿甲醚。 2.主要用于控制复发和传播的抗疟药 伯氨喹。 3.主要用于预防的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类和砜类。 二、常用抗疟药 （一）主要用于控制临床症状的抗疟药 氯　喹 氯喹（chloroquine）为人工合成的4-氨基喹啉类衍生物，对各种疟原虫红内期无性体有良好的杀灭作用，可有效地控制临床症状，疗效好、廉价且安全，是临床上使用最广泛的抗疟药。 【体内过程】 氯喹口服后，肠道吸收快而充分，1～2小时血药浓度达峰值，约55%的药物与血浆蛋白结合， t 1/2 为2.5～10天。在红细胞内的浓度为血浆浓度的10～25倍，而在被疟原虫侵入的红细胞内的浓度为正常的25倍，为杀灭红内期的裂殖体，迅速控制症状创造了良好的条件。氯喹主要分布在肝、脾、肾、肺等器官中，是血浆浓度的200～700倍，在脑组织及脊髓中的浓度为血浆浓度的10～30倍。主要在肝中代谢，小部分（10%～25%）以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快。约80%随粪便排出，也可由乳汁排出。该药代谢和排泄较慢，维持作用时间长。 【药理作用】 1.抗疟 氯喹对各种疟原虫红内无性体均有很强的杀灭作用。对间日疟、三日疟、卵形疟及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期的裂殖体有强大、迅速而持久的杀灭作用。对良性疟配子体和未成熟的恶性疟配子体也有杀灭作用。 2.抗肠道外阿米巴、肺吸虫和华支睾吸虫 氯喹在肝组织内浓度比血药浓度高数百倍，对肝内阿米巴原虫有杀灭作用；对红外期的疟原虫无作用，不能阻止复发，但因作用较持久，故能使复发推迟（恶性疟因无红外期，故能被根治）；因对红外期无效，对配子体也无直接作用，故不能行病因预防，也不能阻断传播。 3.抑制免疫 大剂量氯喹有抑制免疫作用，还具有抗炎、抗过敏作用。 【作用机制】 氯喹的作