β-内酰胺类抗生素本科药理学.docxVIP

第四十章β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是一类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素，除临床上广泛应用的青霉素类、头孢菌素类抗生素外，还包括非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂。此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、抗菌范围广、临床疗效好的优点。 第一节 抗菌机制、耐药性和药物分类 一、抗菌作用机制 β-内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillinbinding proteins，PBPs），通过抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时通过增强细菌自溶酶（autolysins）的作用，导致菌体破裂死亡。 革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分是黏肽（mucopeptide，肽聚糖，peptidoglycan），由N-乙酰葡萄糖胺（N-acetylglucosamine，GNAC）和N-乙酰胞壁酸（N-acetylmuramic acid，MNAC）重复交替联结而成。黏肽的合成分为三个阶段：①胞浆内阶段：合成黏肽的前体物质——N-乙酰胞壁酸五肽。②胞浆膜阶段：形成黏肽单体——双糖十肽。③胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将黏肽单体交叉联结形成黏肽层。PBPs具有转肽酶作用，催化转肽反应，使细菌形成结构坚韧的细胞壁。肽链的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸，β-内酰胺类抗生素与其结构相似，因此β-内酰胺类抗生素能与细菌细胞膜上的PBPs结合，竞争性地抑制PBPs转肽酶的作用，破坏了黏肽合成的最后一步，从而抑制了细菌细胞壁的合成。 根据β-内酰胺类抗生素的作用机制，可以得出其作用特点：①对繁殖期细菌作用强（细菌在繁殖期需要合成大量细胞壁）。②对革兰氏阴性杆菌不敏感（革兰氏阴性杆菌细胞壁黏肽含量低）。③对人体毒性小，对真菌无效（哺乳类动物和真菌无细胞壁）。 二、耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 1.产生β-内酰胺酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）是由耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的，能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。革兰氏阳性菌（G + 菌）能产生大量的β-内酰胺酶（以青霉素酶为主）并分泌到细胞外；革兰氏阴性菌（G - 菌）产生β-内酰胺酶的量相对较少，存在于G - 菌的细胞内、外膜之间，多数是广谱型，对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。 β-内酰胺酶还能够与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达PBPs靶位而发挥抗菌作用。 2.改变PBPs 敏感菌由于突变或获得耐药基因，使原有PBPs发生结构改变，成为对β-内酰胺类抗生素低亲和力的蛋白；或正常PBPs合成量增加；或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。 3.改变菌膜通透性 由于基因突变，G - 菌外膜的孔道蛋白（porin）表达减少或缺失，使得β-内酰胺类抗生素难以大量进入菌体达到有效浓度，而导致细菌产生耐药性。 4.增强药物主动外排 一些有多重耐药的G - 菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性通过增强本身对药物的主动外排这种辅助机制完成。常见的有铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、淋病奈瑟球菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌等，这些细菌的转运蛋白都有非常广泛的外排底物。 5.缺乏自溶酶 当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶。 三、药物分类 （一）青霉素类 1.天然青霉素 代表药物有青霉素G等。 2.半合成青霉素 （1）耐酸青霉素类　代表药物有青霉素V等。 （2）耐酶青霉素类　代表药物有甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林等。 （3）广谱青霉素类　代表药物有氨苄西林、阿莫西林等。 （4）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类　代表药物有羧苄西林、哌拉西林等。 （5）抗革兰氏阴性菌青霉素类　代表药物有美西林、匹美西林等。 （二）头孢菌素类 1.第一代头孢菌素 代表药物有头孢拉定、头孢氨苄等。 2.第二代头孢菌素 代表药物有头孢呋辛、头孢克洛等。 3.第三代头孢菌素 代表药物有头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟等。 4.第四代头孢菌素 代表药物有头孢匹罗等。 （三）非典型β-内酰胺类 1.头霉素类 代表药物有头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等。 2.碳青霉烯类 代表药物有亚胺培南、美洛培南等。 3.氧头孢烯类 代表药物有拉氧头孢、氟氧头孢等。 4.单环β-内酰胺类 代表药物有氨曲南等。 （四）β-内酰胺酶抑制药 1.氧青霉烷类 代表药物有克拉维酸等。 2.青霉烷砜类 代表药物有舒巴坦、他唑巴坦等。 第二节 青霉素类 青霉素类的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid，6-APA）和侧链组成（图40-1）。母核中的β-内酰胺环是维持抗菌活性的必需结构，β-内酰胺环被破坏