解热镇痛抗炎药与抗痛风药本科药理学.docxVIP

第十七章解热镇痛抗炎药与抗痛风药 第一节 解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药（antipyretic，analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛作用的药物，除苯胺类外，绝大多数药物兼有抗炎、抗风湿作用，有的还兼有抗痛风作用。其结构与甾体类抗炎药不同，习惯上又称为非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。这类药物尽管化学结构不同，但作用机制相同，均可抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶（cyclooxygenase，COX），使前列腺素（prostaglandins，PGs）合成减少（图17-1）。 img 图17-1　花生四烯酸的代谢途径、主要代谢物的生物效应及药物作用环节 5-HPETE：5-过氧化氢廿碳四烯酸；LTS：白三烯类；PGG 2 ：前列腺素G 2 ；PGI 2 ：前列腺素I 2 ；TXA 2 ：血栓素A 2 ；PGE 2 ：前列腺素E 2 ；PGF 2α ：前列腺素F 2α 本章药物具有以下共同作用： 1.解热 本类药能降低发热者的体温，而对正常体温几乎无影响。这与氯丙嗪对体温的影响不同，后者不仅能降低发热患者体温，在物理降温配合下能使正常人体温降低。 下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的调节，使体温维持于相对恒定的水平。病理条件下，外源性致热原包括病原体及其代谢产物和各种非传染性致热因素，刺激中性粒细胞产生与释放内热原（IL-1β、IL-6、干扰素、肿瘤坏死因子等），后者进入中枢促进PGE 2 合成与释放，PGE 2 作用于体温调节中枢，使调定点提高至37℃以上，致产热增加、散热减少，引起发热。解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用，且解热作用强弱与抑制该酶活性程度大小相一致，但对脑室内直接注射PGE 2 引起的发热则无效。说明其解热作用是通过抑制中枢PG合成酶（环氧酶），减少PGE 2 的合成，使体温调节中枢的调定点恢复正常，但不能降至正常体温以下，且对正常人体温没有影响。 2.镇痛 与吗啡类镇痛药不同，本类药物有中等程度镇痛作用，对慢性钝痛有效，对急性锐痛、各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。主要用于组织损伤或炎症引起的如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，具有良好镇痛效果；对口腔及眼部小手术后疼痛也有镇痛作用。在镇痛剂量下，长期使用不易产生欣快感和成瘾性。 本类药物镇痛作用部位主要在外周。在组织损伤或发炎时，局部可产生并释放致痛物质（也是致炎物质）如PGs、5-HT和缓激肽等，作用于痛觉感受器引起疼痛。PGE 1 、PGE 2 及PGF 2 还可提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。解热镇痛药可抑制炎症时PGs的合成，抑制致痛物质的产生，达到镇痛效果。这说明为何这类药物对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效，而对持续性钝痛（多为炎性疼痛）有效。本类药物还可能部分地通过影响皮层下感觉传递而发挥镇痛作用。 3.抗炎 除苯胺类药物外，其他解热镇痛药都有抗炎作用，但作用强度相差很大。对控制风湿性及类风湿关节炎的症状有肯定疗效，起效迅速，但不能根治，也不能阻止疾病的发展以及并发症的发生。炎症组织（如类风湿关节炎）中有大量PGE 2 存在，PGE 2 具有很强的扩张血管作用、增加白细胞趋化性，还与其他致炎物质如缓激肽、组胺、5-HT等有协同作用，加重血管的渗透、水肿和炎症反应。解热镇痛药可抑制炎症部位COX-2，使PGs合成减少，从而抑制白细胞趋化性、减少缓激肽生成、抑制透明质酸酶、保护溶酶体膜、抑制水解酶释放等多种作用而达到抗炎的效果。 目前研究发现环氧酶至少有两种同工酶，即环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2），二者为结构异构体。最近在人大脑和心脏组织发现一种新的同工酶COX-3。COX-1位于血管、胃和肾，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃液分泌及肾功能等的调节；COX-2在炎症组织中由细胞因子和炎症介质诱导产生。抑制炎症部位的COX-2，可产生抗炎镇痛作用；抑制胃部COX-1，则产生胃肠道的不良反应（表17-1）。 表17-1　环氧合酶生理学和病理学作用 img 常用的解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、芳基丙酸类、芳基乙酸类、灭酸类、昔康类等。根据其对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药。 一、水杨酸类 水杨酸类（salicylates）药物包括阿司匹林（aspirin）、水杨酸钠（sodium salicylate）和氟苯水杨酸（diflunisal，二氟尼柳），其中阿司匹林最常用，氟苯水杨酸是其改进产品。水杨酸因刺激性大，仅作外用，有抗真菌及溶解角质的作用。 阿司匹林 阿司匹林（aspir