抗癫痫药与抗惊厥药本科药理学.docxVIP

第十四章抗癫痫药与抗惊厥药 第一节 抗癫痫药 一、概述 癫痫（epilepsy）是一种慢性、反复性、突然发作性的脑部功能失调性疾病，发作时出现脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。由于病灶部位和放电扩散范围的不同，临床表现也不尽相同，表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等各种功能紊乱的症状，发作时多伴有异常的脑电图（EEG）。国际癫痫协会根据临床表现和EEG特点，将癫痫发作进行了分类（表14-1）。 表14-1　癫痫发作分类及治疗药物 img 临床上强直-阵挛性发作（大发作）最为常见，部分患者可同时存在两种类型的混合发作。目前癫痫治疗仍以药物为主，患者往往需要长期用药，以减少或防止发作。长期治疗中往往会因为药物的耐受性和不良反应而被迫停药或换药。 抗癫痫药（antiepileptic drugs）的作用方式主要是抑制癫痫病灶区神经元的异常放电或遏制异常放电向周围正常脑组织扩散，从而控制癫痫的发作。抗癫痫药作用机制主要通过三个方面：①增强抑制性γ-氨基丁酸（GABA）能神经的传导。②干扰神经细胞膜Na + 、Ca 2+ 等离子通道的功能，从而降低神经细胞膜的兴奋性。③减弱兴奋性谷氨酸能神经的传导。 二、常用抗癫痫药 自1912年发现苯巴比妥后，陆续发现了苯妥英钠（1938年）和丙戊酸钠（1964年）。近年又发现了一些疗效好、不良反应小、抗癫痫谱广的药物，已在临床使用（表14-2）。虽然目前已有多种治疗癫痫的药物，但人们仍致力寻求疗效更佳、不良反应更小的药物。 表14-2　抗癫痫药按化学结构分类 img 苯妥英钠 苯妥英钠（phenytoin sodium，PHT），又名大仑丁（dilantin），为二苯乙内酰脲的钠盐。 【体内过程】 本品呈碱性，刺激性大，不宜进行肌内注射。口服吸收慢而不规则，连续服药（0.3～0.6g/d）须经6～10天达到有效血药浓度（10～20μg/mL）。在血中有85%～90%与血浆蛋白结合，主要由肝药酶代谢，经肾排出。消除速度与血药浓度有关，血药浓度低于10μg/mL时，按一级动力学方式消除， t 1/2 约20小时；高于此浓度时，则按零级动力学方式消除， t 1/2 延长至20～60小时，易发生蓄积中毒。常用量时血浆浓度的个体差异亦较大，临床应注意剂量“个体化”。当血药浓度为10μg/mL时可控制癫痫发作，超过20μg/mL则可出现毒性反应，故宜在临床血药浓度监测下给药。能通过胎盘，能分泌入乳汁。 【药理作用及作用机制】 一般认为PHT不能抑制癫痫病灶的高频放电，但可阻止高频放电向病灶周围的正常脑组织扩散。其主要的药理作用是具有膜稳定作用，可降低细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生，从而阻止病灶高频放电向周围正常脑组织扩散。 PHT的膜稳定作用机制可概括如下： 1.阻断电压依赖性钠通道 PHT选择性地与失活状态的钠通道（Na + 通道）结合而阻断电压依赖性钠通道，阻止Na + 内流，使Na + 依赖性动作电位不能形成。 2.阻断电压依赖性钙通道 治疗浓度的PHT能选择性阻断L-型和N-型钙通道，阻止Ca 2+ 的内流，从而降低神经细胞膜的兴奋性。 3.对钙调素激酶系统的影响 PHT能明显抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能。通过抑制突触前膜的磷酸化过程，使Ca 2+ 依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋神经递质的释放；通过抑制突触后膜的磷酸化，减弱递质与受体结合后引起的去极化反应，加上对Ca 2+ 通道的阻断作用，产生稳定细胞膜的作用。 4.对突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）的影响 PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后神经纤维兴奋性增高，对突触前神经纤维的单个强直刺激反应增强的现象。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中起易化作用。治疗浓度的苯妥英钠能够选择性地阻断PTP的形成，阻止病灶高频放电的扩散。 【临床应用】 1.癫痫 苯妥英钠是治疗癫痫大发作（强直-阵挛性发作）和局限性发作（单纯部分性发作）的首选药。对精神运动性发作（复杂部分性发作）亦有效，但对小发作（失神性发作）无效。 2.神经疼痛综合征 如三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛等。 3.心律失常 见第二十六章。 【不良反应】 1.局部刺激 苯妥英钠碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。 2.齿龈增生 长期应用能使齿龈增生，发生率约20%，这与本药物自唾液腺排出刺激胶原组织增生有关。应注意口腔卫生，并经常按摩齿龈。一般停药3～6个月后可自行消退。 3.神经系统反应 药量过大（血药浓度＞20μg/mL）可导致小脑-前庭系统功能失调，表