氨基糖苷类抗生素本科药理学.docxVIP

第四十二章氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类（aminoglycosides）抗生素的化学结构基本相似，均由氨基糖分子与非糖部分的苷元结合而成的糖苷所组成，故称氨基糖苷类。包括两大类：一类为天然来源，由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、西索米星、核糖霉素、小诺霉素、大观霉素等；另一类为半合成品，如阿米卡星、奈替米星、依替米星、卡那霉素B、地贝卡星、阿贝卡星等。链霉素是最早（1944年）用于临床的氨基糖苷类药物，对革兰氏阴性菌作用较弱，但对分枝杆菌作用强，仍作为抗结核药物使用。新霉素于1949年发现，由于其肾毒性及耳毒性大，现仅局部用药。卡那霉素由于其毒性和耐药性，逐渐被新一代氨基糖苷类药物所取代。 本类药物为有机碱，化学性质较稳定，制剂均为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。氨基糖苷类药物与β-内酰胺类抗生素不能混合于同一容器，否则易使前者失活。 【体内过程】 氨基糖苷类抗生素的极性和解离度均较大，口服难吸收，多采用肌内注射给药。为避免血药浓度过高而引起不良反应，通常不主张静脉注射给药。本类药物肌内注射吸收迅速而完全，0.5～1.5小时达血药浓度高峰。除链霉素外，很少与血浆蛋白结合。其穿透力弱，主要分布于细胞外液，故对细胞内细菌感染效果差。在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度聚集，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，因而其肾脏毒性和耳毒性明显。易进入胸、腹腔及心包液等，不能透过血脑屏障，脑脊液中浓度低，甚至脑膜发炎时也难在脑脊液达到有效浓度。易通过胎盘屏障，并聚集在胎儿血浆和羊水，故需特别注意对胎儿的毒性。首次给药24小时内，70%～90%药物以原形由肾小球滤过，除奈替米星外，都不在肾小管重吸收，尿中药物浓度极高，可为血药浓度的30～100倍。 t 1/2 为2～3小时。肾功能不全时，排泄速度减慢，半衰期可显著延长，肾毒性增大。（表42-1） 表42-1　常用氨基糖苷类药物药动学特点 img 续表 img 【抗菌作用】 抗菌谱较广，对各种需氧G - 杆菌具有强大抗菌活性，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属等；对产碱杆菌属、沙门菌属、沙雷菌属、莫拉菌属、布鲁氏菌属、枸橼酸菌属、嗜血杆菌属等也具有一定的抗菌作用；对G - 球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较好的抗菌活性；对各型链球菌作用微弱；多数肠球菌属厌氧菌对其耐药。氨基糖苷类抗生素的抗菌谱基本相同，链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。 本类药物为静止期速效杀菌剂，低浓度抑菌、高浓度杀菌，在碱性环境中抗菌作用增强。存在抗生素后效应，此特点为临床采用本类药物每日给药1次疗法提供了一定的依据。 【抗菌机制】 氨基糖苷类抗生素抗菌机制在于干扰细菌蛋白质的生物合成，还能破坏细菌细胞膜的完整性，造成细菌细胞内重要物质外漏。 氨基糖苷类抗生素的作用环节：对蛋白质合成的始动、延伸、终止三个阶段均有作用，可造成细菌体内核蛋白体耗竭及蛋白质合成受阻。①抑制70S始动复合物的形成，使蛋白质合成在早期即终止。②选择性地与30S亚基上的靶蛋白结合，使A位扭曲变形，从而造成mRNA上密码出现错误阅读，将错误的氨基酸掺入肽链，导致异常或无功能蛋白质的合成。③阻止终止因子R进入A位，使已形成的肽链不能释放，同时70S核糖体不能解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。另外，氨基糖苷类药物还通过吸附作用与菌体细胞膜结合，使通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。哺乳动物的核蛋白体结构、蛋白质、RNA均与细菌不同，故不易受本类抗生素的影响。 细菌对本类抗生素易产生耐药性。链霉素与庆大霉素、新霉素、卡那霉素之间有单向交叉耐药性，即对后者产生耐药性的细菌对链霉素也产生了耐药性，但对链霉素产生耐药性的细菌对后三者仍敏感。产生耐药性的原因为：产生修饰氨基糖苷类的钝化酶（如乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷酸化酶等）、膜通透性的改变（使药物不易透入细菌细胞内发挥作用）、靶位的修饰（降低细菌对药物的亲和力）等。 【不良反应】 氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老年人更易引起。毒性产生与药物剂量和疗程有关，也因药物不同而异，甚至在停药后，也可能出现不可逆的毒性反应。 1.耳毒性 包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。由于本类药物在内耳外淋巴液内蓄积，可引起前庭功能障碍和耳蜗神经损害。前庭功能障碍主要表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星＞依替米星。耳蜗神经损害表现为耳鸣、听力减退甚至耳聋等，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素＞依替米星。为避免耳毒性的发生，用药过程应密切观察，注意是否出现耳鸣、眩晕等早期症状，并进行听力监测，根据情况