大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素本科药理学.docxVIP

第四十一章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 第一节 大环内酯类 大环内酯类（macrolides）抗生素是一类具有14～16元内酯环结构的抗生素。常见的具有14元内酯环结构的药物如红霉素（erythromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、地红霉素（dirithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、泰利霉素（telithromycin，替利霉素）和喹红霉素（cethromycin）；15元大环衍生物如阿奇霉素（azithromycin）；16元环衍生物如麦迪霉素（medecamycin）、乙酰麦迪霉素（acetyl midecamycin）、螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、吉他霉素（kitasamycin）、乙酰吉他霉素（acetylkitasamycin）、罗他霉素（rokitamycin）、交沙霉素（josamycin）等。 以红霉素为代表的第一代大环内酯类抗生素抗菌谱窄，生物利用度低，耐药菌株多见，因此其临床应用受到限制。近年来发现某些流行日益广泛的病原体如军团菌、支原体、衣原体等和较难控制的一些病原体如弓形体和分枝杆菌对本类药物敏感，使大环内酯类抗生素的研制再度受到重视，已研制开发出的第二代大环内酯类抗生素中最具代表性的是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。第二代大环内酯类抗生素与第一代比较具有生物利用度高、对胃酸稳定、血药浓度高、组织渗透性好、半衰期延长、用药次数减少、抗菌谱广、对革兰氏阴性菌和某些细胞内衣原体的抗菌活性增强、不良反应轻、抗菌后效应明显等优点，现已广泛用于治疗呼吸道感染药物。近年来，细菌对大环内酯类的耐药性问题日益严重，第三代大环内酯类药物的研发需求迫切，目前不易耐药的酮内酯抗生素如泰利霉素（telithromycin）、喹红霉素（cethromycin）已经上市，耐酸且抗菌作用增强。 大环内酯类药物抗感染以外的药理作用也日益受到人们的关注。已发现的作用有：非特异性抗炎、免疫调节、抗肿瘤、促进胃动力和抗寄生虫等。目前，藤霉素（fujimycin）、雷帕霉素（rapamycin）等大环内酯类免疫抑制剂已经开发成功。 红霉素 红霉素（erythromycin）是从链霉菌的培养液中提取获得，有苦味，在中性水溶液中稳定，在酸性（pH值＜5）溶液中不稳定，易分解。红霉素的口服剂型为肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。其他剂型还有：①依托红霉素（erythromycin estolate，无味红霉素），为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好，胃肠道反应较红霉素轻，但肝损害较红霉素重。②硬酯酸红霉素（erythromycin stearate），对酸较稳定。③琥乙红霉素（erythromycin ethylsuccinate），酯化红霉素碱，无味，对胃酸稳定，肝损害较依托红霉素轻。此外还有乳糖酸红霉素（erythromycin lactobionate），为水溶性的红霉素乳糖醛酸酯，主要用于静脉滴注给药。临床上还有红霉素的眼膏和外用制剂。 【体内过程】 红霉素不耐酸，口服易被胃酸破坏。硬脂酸红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素耐酸，口服后在肠道吸收迅速完全，受食物影响小。依托红霉素在胃肠道水解为红霉素丙酸酯，在血液中部分解离成红霉素。酯化红霉素碱在体内释放出红霉素碱。红霉素能广泛分布至各种组织和体液中，并达到有效药物浓度，尤其在前列腺及胆汁中药物浓度较高，痰中亦有较高的药物浓度，能透过胎盘进入胎儿体内，但难以透过血-脑屏障。主要在肝脏代谢，从胆汁排泄，少量由尿排泄，可形成肝肠循环， t 1/2 约为2小时。 【作用机制】 大环内酯类抗生素抗菌作用机制主要是不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用，也易使细菌产生耐药。 【抗菌作用】 对革兰氏阳性菌作用强，敏感菌有金黄色葡萄球菌（包括耐药菌）、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；对部分革兰氏阴性菌有效，如脑膜炎球菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌、军团菌等；对除脆弱类杆菌和梭杆菌以外的厌氧菌有效；对肺炎支原体、衣原体、立克次体和螺旋体亦有抑制作用。红霉素抗菌效力不及青霉素G。 【耐药机制】 细菌尤其是金黄色葡萄球菌对红霉素容易产生耐药性，且与其他大环内酯类药物有完全交叉耐药性。耐药性产生的原因： 1.产生灭活酶 包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、乙酰转移酶和核苷转移酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或