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抗苗勒管激素与卵巢功能 1947年，法国耶稣会士在胚胎的睾丸细胞中发现了抗苗不育（pmh），这可以诱导副中肾管（苗耳管）的退化，对胚胎和器官的异质结分化起到了重要作用。所以, AMH又被称为苗勒管抑制物 (mullerian-inhibiting substance, MIS) 。随着AMH分子生物学及生理学研究的深入, AMH在女性卵巢生理学方面的作用成为研究热点, AMH在很大程度上能反应卵巢功能, 极有可能成为更好的评估卵巢储备功能的指标。 1 amh在新生儿发育中的表达 目前已明确, 人类AMH是由两个相同的70×103亚基组成的二聚糖蛋白, 相对分子质量为140×103, 属蛋白质激素转化生长因子β (Transforming Growth Factor, TGF-β) 超家族成员。AMH基因定位于第19号染色体短臂 (19p13.3) , 长 (2.4～2.8) ×103kb, 含有5个外显子, 编码560个氨基酸的蛋白前体, 其羧基端为活性作用端。不同于TGF-β其他成员的广泛表达, AMH仅表达于性腺。在雌性, AMH在妊娠36周的胎儿卵巢中始有表达, 在始基卵泡无表达, 在74%的初级卵泡的颗粒细胞弱表达, 在次级卵泡、窦前卵泡和4 mm 的小窦卵泡强表达, 而在较大的窦卵泡 (4～8 mm) 中, AMH表达逐渐消失, 在8 mm 的卵泡中几乎无表达。 AMH通过和靶细胞膜上特异性受体结合发挥生物学效应。AMH受体包括有Ⅰ型 (AMHRⅠ) 和Ⅱ型 (AMHRⅡ) 受体, 均为跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体复合物。AMHRⅠ可能是TGF-β家族中另一个成员骨形态发生蛋白 (BMPs) 信号转导的共同途径。AMH先结合AMHRⅠ, 然后募集AMHRⅡ, 在组成激酶活性的AMHRⅡ磷酸化的前提下, 被磷酸化的AMHRⅠ依次使一系列被称为Smads的细胞内底物信号蛋白磷酸化, Smad蛋白形成复合物, 然后转移到细胞核内, 与特异DNA序列结合, 或与其他DNA结合蛋白相互作用, 调控基因的转录与表达, 产生生物学效应。 2 pmh和卵巢药理学 2.1 amh及amrt基因对cre-g/g发酵的影响 卵泡的生长发育包括两个环节:起始募集 (卵泡从静止状态募集进入生长池) 和循环募集 (生长的卵泡被选择继续生长直到排卵前阶段) , 只有那些对卵泡刺激素 (FSH) 敏感的窦前卵泡和小的窦状卵泡才能免于闭锁继续生长。Durlinger通过研究AMH基因敲除小鼠发现, AMH基因缺陷小鼠始基卵泡募集过早, 始基卵泡池过早耗尽, 生长卵泡增多, 且对卵泡刺激素 (follicule-stimulating hormone, FSH) 刺激的敏感性提高, 证实了AMH抑制始基卵泡募集, 降低生长卵泡对FSH的反应性, 从而使FSH阈值升高, 卵泡不容易被选择。 近来, Kevanaar通过研究AMH及AMHRⅡ基因的多态性, 从基因水平上来揭示AMH对卵泡发育的影响。在从未生育过的妇女中, 携带AMHRⅡ-482G/G基因型的妇女绝经年龄较携带有AMHRⅡ-482 A/A基因型的早2.5年, 提出AMHRⅡ基因的多态性可导致AMH活性下降, 加速卵泡池耗竭, 可能导致绝经期提前。在生长卵泡周期性选择方面, AMH和AMHRⅡ基因的多态性可促使窦状卵泡分泌雌激素水平, 引起卵泡迅速生长, 显示配体受体复合物活性下降, 将导致FSH活性升高, 从而作用于生长卵泡, 促使卵泡生长及分泌激素。有关AMH及其受体基因的多态性在女性生殖功能中的影响尚需进一步研究。 2.2 amh在hs和fsh患者不同时间点卵巢激素检测 卵巢周期变化是月经周期形成的基础。AMH水平在月经周期中不变, 且不受外源性避孕药等类固醇激素影响 (口服或阴道给药均无差异) 。AMH的这种稳定性给临床提供了很大的方便, 可以在月经周期的任何一天抽取血清进行检测, 而不局限于早卵泡期。表明AMH不同于FSH等卵巢激素, 不受垂体促性腺轴调控, 可能通过旁分泌途径调控邻近卵泡的生长。Wunder等提出了相反的观点:血清AMH在早卵泡期较稳定, 排卵前4 d显著下降, 排卵后在整个黄体期持续低水平, 提出检测AMH最好在月经来潮5 d 内, 此期AMH水平较稳定。至于AMH波动程度是否会影响临床分析, 至今仍不清楚。目前国外的实验室大多仍采用月经周期第3天抽血, 因为可以同时检测其他卵巢激素。 3 临床研究与应用 3.1 离体发育及病理治疗 卵巢储备功能取决于卵巢内残存的卵泡数量和质量。随着自然年龄的增长, 卵巢的储备功能下降。在临床上, 经常需要对患者现有的卵巢功能进行评估。如生育期常见的卵巢子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征等疾病, 多影响卵巢功能, 合并不孕, 如何准确