医学遗传学遗传性非综合征性耳聋病例解析.docxVIP

遗传性非综合征性耳聋

一、非综合征性耳聋遗传病理概况

遗传性耳聋是临床最为常见的单基因病，遗传异质性很高，由单一基因突变或不同基因复合突变引起，也可由基因与环境两者共同作用而致。迄今已有120余个耳聋相关基因被克隆，如?GJB2?、?SLC26A4?、mt?DNA?、?COCH?、?MITF?及?POU3F4?等。

在所有遗传性耳聋中，约70%为非综合征性耳聋，其余30%为综合征性耳聋，即除耳聋外，还伴有其他相关器官或系统疾病。按遗传模式又可将非综合征性耳聋分为：常染色体隐性遗传，约占77%；常染色体显性遗传，约占21%；X连锁，约占1%；其余小于1%者为Y连锁或线粒体遗传。其中，Y连锁遗传性聋是由我国科学家首次在国际上发现及证明其存在，并得到国际人类基因组命名委员会认可。

非综合征性耳聋人群比重大、表型单一且相关基因众多，分子诊断存在一定的困难。但近些年来，国内大规模聋病分子流行病学研究数据表明，近40%重度非综合征性耳聋是?GJB2?或?SLC26A4?病理性突变所致，并存在有热点突变，多为隐性遗传。运用基因芯片、测序等分子生物学手段检测包括上述基因在内的耳聋相关基因，不仅可以明确较大比例临床耳聋患者的分子病因，还为遗传咨询与产前诊断提供了确切理论依据，可有效地预防耳聋的发生及出生缺陷。目前，遗传性非综合征性耳聋是国内开展分子诊断及预防最为成熟的遗传性疾病之一，以新生儿听力与基因联合筛查为代表的群体性筛查及耳聋整体干预已在包括北京市在内多个城市得以实施。

二、常染色体显性遗传非综合征性耳聋

常染色体显性遗传非综合征性耳聋指亲代携带的致病基因是显性的。只要致病基因传给子代，子代就会复制亲代疾病，即个体只要有一个显性致病基因就会发病。如果双亲之一为先天性遗传耳聋，其子女发生耳聋危险率为50%。

常染色体显性遗传非综合征性耳聋的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征、散发或是否有家族史。

2.查体时重点关注听力情况。

3.对疑似患者进行其他系统体格检查以排除综合征型耳聋。

4.对可疑为常染色体显性遗传非综合征性耳聋的患者进行遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测。

5.向患者解释检测结果、遗传咨询。

6.对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

临床关键点

1.除感音神经性聋外，无其他系统病变。

2.疾病遗传病理是制定遗传检测流程的基础。

3.该病为常染色体显性遗传病，可能表现为散发病例或家族遗传史，应在此基础上进行遗传咨询。

4.无针对病因的有效治疗方法，重度耳聋可以考虑人工耳蜗植入。

5.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确的遗传学诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患者，男，25岁，因“双耳渐进性听力下降13年”来诊。初步病史采集如下：

患者12岁双耳开始出现渐进性听力下降，无眩晕耳鸣等不适，无流脓、流水等症状。生长和智力发育均正常，语言模糊。查体：皮肤、毛发、眼睛色泽正常，双侧鼓膜完整、标志清楚。纯音测听显示双侧中-重度感音神经性耳聋。颞骨CT未见明显异常。无耳毒性药物用药史，有耳聋家族史（图10-4）。

【问题1】根据上述门诊资料，患者最可能的诊断是什么？

思路1?：患者表现为迟发性渐进性听力下降，无流脓、流水等症状可排除中耳炎、外伤及综合征型耳聋。测听显示双侧中-重度感音神经性耳聋（图10-3）。

图10-3先证者及家系成员听力图

思路2?：详细询问家族史，家族内耳聋患者均为迟发性听力下降，从系谱图看该家系符合显性遗传方式系谱特点（图10-4）。

图10-4常染色体显性遗传非综合征性耳聋系谱图

【问题2】该家系先证者临床上需要与哪些疾病进行鉴别诊断？

思路1?：患者为迟发性感音神经性耳聋，应该和噪声性耳聋或者其他获得性耳聋相鉴别。噪声性耳聋或其他获得性耳聋有明确的噪音或其他诱因接触史，并且无家族史。

思路2?：患者为迟发性感音神经性耳聋，其诊断主要根据系谱图确定其遗传模式。

【问题3】怎样对该患者进行确诊？

思路1?：患者迟发性耳聋，测听显示感音神经性耳聋，未合并其他系统疾病，即可明确诊断为迟发性感音神经性耳聋，表现为显性遗传模式。

思路2?：明确的遗传病理学特征是进行遗传检测的基础，能指导临床医师选择合适的遗传检测技术，从而制订高效而经济的检测流程。常染色体显性非综合征型耳聋相关基因的检测可明确其分子病因。

【问题4】怎样对该家系先证者进行分子遗传学诊断？

思路1?：按常染色体显性方式遗传的非综合征型耳聋致病基因众多，其中?TMC1?是最常见的已知耳聋基因之一。?TMC1?基因定位于9q21.12，全长314551bp，29个外显子，编码760个氨基酸的跨膜耳蜗表达蛋白，其可引起常染色体隐性遗传和显性遗传。人类?TMC1?基因相关的常染色体显性遗