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PBX1基因异常导致先天性肾脏发育不良的研究进展2024(全文)

摘要

先天性肾脏和尿路发育异常(congenitalanomaliesofthekidneysandurinarytracts,CAKUT)是一组以泌尿系统发育缺陷为特征的结构畸形。其中，先天性肾脏发育不良在CAKUT的发生中多见。先天性肾脏发育不良的发病机制是多因素导致的，涉及母体、外界环境、遗传等。随

着分子诊断技术的不断进步，遗传因素引起越来越多的重视。PBX1基因

最初是由t(1;19)(q23;p13.3)染色体易位而形成E2A-PBX1融合

基因，导致前B细胞淋巴细胞白血病而被发现的。PBX1基因突变可以造成先天性肾脏和尿路畸形综合征伴或不伴有听力丧失、耳朵异常和发育迟缓。该文对胚胎肾脏的发育过程、PBX1基因的结构功能异常可能造成肾脏发育不良的发病机制进行阐述，加深对基因在调控肾脏发育作用中的认识，总结PBX1基因突变的表型和基因型，推进对先天性肾脏发育不良的

诊治和评估预后。

先天性肾脏发育不良是先天性肾脏和尿路畸形综合征(congenital

anomaliesofthekidneysandurinarytracts,CAKUT)的常见表现。先天性肾脏发育不良包括肾脏缺如、肾脏发育不全(单侧/双侧肾脏形态发育正常，但体积小于正常肾脏和肾单位数量减少)、肾脏发育异常(单

侧/双侧肾脏形态和组织分化异常，肾单位数量减少)、多囊肾[1]。

其发病率估计在每1000例新生儿中有3至6例，同时也是导致儿童终末期肾脏病的主要原因[2]。先天性肾脏发育不良的发病机制是多因素导致的，涉及母体、外界环境、遗传等。随着分子诊断技术的不断进步，约50个CAKUT致病单基因已被确定，解释了5%~20%的患者病因[3,4]。2017年PBX1基因突变首次被证实可以造成人类CAKUT。PBX1基因突变所致CAKUT的表型中，以先天性肾脏发育不良最为常见，输尿管及膀胱、尿道畸形较为少见[5,6,7]。PBX1基因在胚胎后肾间充质细胞群中表达，随着后肾肾源性间充质的分化表达逐渐下调。小鼠实验也证明随着前体肾小管的分化，PBX1基因表达下调，在肾小管和足细胞前体细胞中低水平表达，在系膜细胞中呈高表达。同时，PBX1基因也在肾动脉壁前体细胞层表达，随着肾动脉壁层细胞前体细胞的分化表达逐渐下调，调控肾脏血管的形态和分支[8];PBX1基因作为HOX蛋白的辅助因子、PAX2的调控因子可能共同参与肾脏发育[9,

10]。

现阐述PBX1单基因异常可能造成肾脏发育不良的发病机制，加深

对先天性肾脏发育不良的认识。

1先天性肾脏发育不良的胚胎发育基础

在哺乳动物胚胎发育过程中，从中胚层(intermediatemesoderm,

IM)开始的逐步形成三对肾脏，顺序为前肾、中肾和后肾。后肾最终成为

永久的肾脏。在人类妊娠约4.5周时(小鼠胚胎11.5d),来自中胚层的

中肾管(nephricduct,ND)形成一种称为输尿管芽(uretericbud,

UB)的上皮突起，它进入邻近的后肾间充质(metanephricmesenchyme,MM),形成永久性的后肾。随后，UB诱导一部分间充质细胞相互靠近并凝聚在UB末端形成帽状间充质干细胞，这部分细胞将经间充质上皮转化

形成肾小管，肾小管的延长和肾脏血管内皮的进入是肾单位形成的开始。

同时，UB在与后肾间充质细胞的相互作用下经分支形态发生，形成肾脏集合系统[11]。人类肾脏发育完成的时间是多变的，从妊娠32周到足月不等；在足月出生的婴儿，最大的肾单位数量是在肾脏发育完成的

时候达到的，大约在妊娠的36周；36周前出生的婴儿的肾脏发育可以在

出生后继续进行(最长可达39d)[12]。而大鼠的肾脏发育则持

续到出生后第7天[11]。

如果上述过程暴露于环境风险因素或调控该过程的基因功能缺失都可能造成先天性肾脏发育不良。动物模型系统为特定分子通路的中断与肾脏发育不良表型之间的关联提供了证据，主要机制是MM诱导UB或者UB诱导MM分化成上皮细胞的过程中分子信号调节异常。肾脏发育不全和UB异位萌出，或其周围MM发出分支信号减少造成输尿管芽分支减少相关，肾脏发育异常也和MM转上皮分化异常有关；肾脏缺如主要是间充质细胞诱导输尿管