抗病毒药物的晶型研究.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 活性，病毒DNA链合成终止，发挥作用．该类药物包括抗乙肝病毒(耶V)药物， 如拉米夫定，阿德福韦酯等；有抗人类免疫缺陷病毒(HⅣ)药物，如磷酸酯前药 的替诺福韦酯等；抗疱疹病毒的无环类的阿昔洛韦、伐昔洛韦等f孓51。 1．抗肝炎病毒药物 1．1拉米夫定(Lamivudine) 目前，2004年，王诚等【6J通过X射线衍射分析发现了拉米夫定具有多晶型现象， 并对晶I、晶Ⅱ的结构进行了分析；已经发现了拉米夫定具有四种晶型。中国专利 并对其制备方法进行了保护，其中说明指出拉米夫定的原料具有稳定性差和可塑性 差的特点，也使得该药物的质量难以控制，而新的结晶形式却能明显的改善原料药 物的稳定性，且具有结晶度高、粒度分布集中等特点。 1．2阿德福韦酯(Adefovir dipivoxii) 阿德福韦酯是阿德福韦的磷酸酯前体药物，主要的作用靶点【9l在细胞质的HBV 逆转录酶上，通过机体的代谢产物阿德福韦(无环核苷类似物)来发挥抗病毒作用， 最近Perrillo，RP的实验发现【lol，阿德福韦酯联合拉米夫定用药对于治疗单纯用药 导致YMDD病毒变异株产生的耐药现象有明显改善。 阿德福韦酯也具有多晶型，2002年在已发现4种晶体的情况下，中国企业企业 研究出了新的晶型，证明了新晶型的疗效与葛兰素史克上市的药物的贺维力(阿德 福韦酯晶A型)无显著性差异In】：这一研究成果促进了该药在中国的上市，产生了 良好的社会和经济效益。2005年以来，阿德福韦酯已在中国有十项相关专利获批准。 2．抗人类免疫缺陷病毒药物 2．1替诺福韦酯(Tenofovirfumarate) disoproxil 替诺福韦酯属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前体药物，口服经体 内代谢产物被激酶磷酸化作为假底物，因缺乏3-OH基团而阻断病毒DNA链延长 与复制【121。 替诺福韦酯也同样具有多晶型的特点，E．多瓦等人【131发明了替诺福韦酯半富马 酸共晶体的制备方法；姜维斌等人【14】成功制备了富马酸替诺福韦酯a晶型，并应用 于工业化生产，并认为该晶型具有溶出度好，易吸收，制备方法简单，适合工业化 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 法，专利中提到该晶型具有稳定性好，生物利用度高，药效显著，收率高，纯度高， 新晶型有助于药物给药途径选择和设计的特点。临床实验显示，替诺福韦酯在治疗 成年慢性乙肝患者随机双盲实验结果明显优于阿德福韦酯，美国F【)A批准其上市【161。 2011年9月27日，葛兰素史克公司(GSK)发布消息称，通过吉利德科学公司的 一项专利使用权转让协议获得在中国上市韦瑞德(富马酸替诺福韦二吡呋酯片)用 于治疗艾滋病的独家权利。 3．抗疱疹病毒药物 3．1阿昔洛韦(Acyelovir) 阿昔洛韦是一种能抑制病毒DNA聚合酶的无环鸟苷，但是其口服生物利用度 不好。KristlA等对阿昔洛韦进行溶解度及溶出速度的研究，发现阿昔洛韦的两种 无水多晶型物(不稳型和稳定型)溶解度有很大差异【171。 3．2伐昔洛韦(Valaciclovir) 伐昔洛韦是无环鸟苷的L-缬氨酰酯前药，伐昔洛韦的吸收好，转化快，药物浓 度明显高于口服原药达到的血药浓度，被广泛用于治疗和预防人类的病毒尤其是疱 疹病毒感染【18】。 I、II、IV、VVI、VII还可组合形成药物组合物，另有盐酸伐昔洛韦的一水以及二 水化合物的不同晶型。表明了溶剂化和水合物以及化学修饰后都可能让药物以新的 结晶形式存在。 除了以上列举出来的例子外，还有不少的核苷类的药物具有多晶型现象，这与 核苷类根据其作用机制与其构效关系联系紧密是分不开的。因此我们推测该类药物 的晶型结构应该会在较大程度上面影响药物的物化性质以及药物的治疗效果。 其他类型的药物，也被发现有多晶型的现象，如Chen等人通过对治疗肝炎的天然 化合物齐墩果酸的晶型改造，制备出了溶出度更高、药效更好的无定型态的纳米球 制剂120】；用于治疗HIV的蛋白酶抑制剂利托那韦，也被发现存在晶I、晶II以及 无定型三种晶型【2¨。由于其他类型药物的结构多样，作用靶点不一，就不详细列举。 以下我将就前文中几种药物的晶型研究分析与思路：