肠溶胶囊剂技术制备口服结肠释药系统的研究进展.docxVIP

肠溶胶囊剂技术制备口服结肠释药系统的研究进展 目前，设计口服乳糖分散剂（ocdd）已成为国内外研究的热点和难点。采用肠溶胶囊技术制备的ocdd制剂具有明显的优势，引起了许多研究人员的关注。本文从肠溶胶囊剂的特点、肠溶胶囊壳及包衣材料、肠溶胶囊剂的制备方法、囊壳配方、肠溶包衣液配方等角度出发,对肠溶胶囊剂的研究进展概述如下。 1 肠溶胶囊的使用目的 肠溶胶囊剂是硬胶囊或软胶囊剂中的一种,它也是一种延迟释放剂型,只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理,使其在胃液中不溶解从而进入人体肠道崩解溶化而释放出活性成分,发挥局部或是全身治疗的作用。肠溶胶囊剂主要优点是避免药物对胃黏膜产生强烈刺激,引起恶心、呕吐等不良反应;避免对胃酸及胃内酶类敏感性药物受到破坏;生物利用度高,将主要由小肠、结肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位发挥局部或是全身治疗的作用;提供延迟释放作用;提供一种将液体和半固体制剂在小肠和结肠定位释放活性成分的途径、并且可以作为微丸、颗粒等其他剂型的载体。 2 高分子材料的合成 肠溶胶囊原料由最早的天然、单一的品种发展到现在全合成、半合成的多品种高分子材料系列产品,具有保证药物稳定性,减少药物不良反应,使药物充分发挥疗效有重要作用。一般有天然高分子材料明胶、半合成高分子材料纤维素类。 2.1 肠溶胶囊的合成 纤维素类肠溶材料是由非肠溶性纤维素类包衣材料通过多元羧酸酐酰化后得到。由于不同分子量、酸性基团的取代度以及p Ka的不同,导致了肠溶聚合物的机械强度与p H依赖的溶解度等理化性质的差异,它们在p H值为5.0~7.0时有不同的溶解速率,毒性小、粘度大,成盐后溶解度增加,且易水解,因此温度不宜高,需临时新鲜配制。这类材料主要包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)及其衍生物类、邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、1,2,4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1,2,4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等。 其中CAP应用广泛、效果好,但价格较贵,在国内很少应用。HPMCP是一种性能优良的肠溶性药用辅料,主要用作肠溶包衣材料,也能作为囊壳材料,其成膜性好,机械性能强,p H值较低,透湿性大于目前常用的丙烯酸树脂,口服应用安全无毒、生物利用度高,有良好的贮存稳定性及本身具有可塑性,从而减少增塑剂带来其他的不利影响等优点。牟晓红自制HPMCP游离膜的体外溶解性能与日本样品HP-50、HP-55接近,优于国产肠溶丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号。HPMCP的缺点是低水溶性,需要在有机溶剂中进行包衣,存在毒性、安全性隐患。桂留中等探讨了小鼠口服HPMCP的急性毒性,得出HPMCP毒性极低,作为包衣材料安全性高、为其制成肠溶空心胶囊安全性提供了依据。李国锋等利用HPMCP在胃中不溶,在小肠中与其它肠溶材料比较具有迅速溶解的特点,将其包裹壳聚糖胶囊,避免壳聚糖受强酸的影响。在小肠液中壳聚糖不受介质影响而、在结肠则被其中的细菌降解,达到将装于壳聚糖胶囊中的药物于结肠部位释放。说明了HPMCP包膜的壳聚糖胶囊具有潜在的结肠靶向释药效。刘宣亚等发明一种不要包衣,直接利用2 kg HPMCP、5 kg海藻酸、5 kg明胶、0.06 kg聚乙二醇、适量去离子水调节浓度、10%碱溶液调p H 8~9,进行共混充分搅拌,一次蘸胶成型制备肠溶空心胶囊的方法。 HPMCAS是一种具有吸湿性、但热稳定性优于HPMCP、CAP的肠溶包衣材料,可用于制备结肠靶向药物,在p H值为5.5~7.1能很快溶解,其特殊优点是在小肠上部溶解性好,有利于增加药物的小肠吸收,有报道可以用浸蘸法制得压力控制的含有荧光素(fl uorescein)的结肠传递胶囊。 2.2 聚甲基丙烯酸酯类 系由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸相互合成的一系列聚合物。这类材料具有安全、操作简单、成本低、质量好、易干燥使药物受湿热影响小、可减少辅料用量、透湿性仅为CAP的1/4~1/2,肠溶性优于CAP等优点。但包衣时易黏结,且包衣膜玻璃化温度较高,脆性大,需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧。聚合物含游离酸量的多少可决定在小肠中溶解的难易和部位。目前丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号应用较多,由于其分子中含有-COOH基团,在胃液中不溶解,而在p H较高的肠液中形成盐溶解。现在以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母体,衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯,其中药用聚合物的商品名统称为优奇特(Eudargit#174;)。Eudargit#174;是由德国罗姆公司发明的一类聚丙烯酸树脂,在肠溶胶囊的包衣液、肠溶囊壳材料中应用十分广泛。目前制备p H依赖型结肠给药胶囊的包衣和囊壳以Eudargit#174;(L/S)为主要原料