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中药中的新型强心成分四川江油附子生物碱和新的强心成分研究

四川江油附子是该植物的一个侧生块根。这是我国传统医学的临床治疗中“回阳救营”的重要药物。长期以来,国内外学者以强心活性为指标,用不同产地的附子进行化学成分的研究与探讨,如Kosuge等对日本附子(Acouitumjaponicum)中的去甲乌药碱(higenamine)的研究,Konno等对日本产附子(Aconitumcarmichaeli)中的氯化甲基多巴胺(coryneinechloride)的研究。以卡氏乌头块根为原料的化学成分研究,最早为我国陈嬿等采自陕西省产的附子,分离出6种二萜类生物碱。80年代以来,陈迪华等从云南丽江产的附子中分离得到微量成分去甲猪毛菜碱(salsoline),具有弱的强心活性。张迪华等从白附片中分离出8个成分,药理实验表明,其中大多数有抗炎作用,一个有抗心衰作用。后来,陈泗英、Kitagawa、Pelletier及Hikino等相继从附子中都分离出不少二萜类生物碱的成分。横田正实从江油附子中分得消旋去甲乌药碱。

作者对四川江油附子化学成分和生物活性的研究概况简述如下。

1实验部分

1.1川江油附子生产药种

采购四川江油县栽培、秋季采集的生附子,切片,晒干为生附片,作为研究的生药。

1.2.1用冷苯按经典方法提取,得到总生物碱,以碱性氧化铝柱层析,乙醚洗脱,分别获得9种单体,用现代波谱技术进行鉴定,结果证实为:海帕乌头碱(hypaconitine),乌头碱(aconitine),美沙乌头碱(mesaconitine),尼奥灵(neoline),卡拉可林(karakoline),北乌碱(beiwutine),附子灵(fuziline),江油乌头碱(jiangyouaconitine)和去氧乌头碱(deoxyaconitine)。

1.2.2用冷苯按经典方法提取四川江油附子总生物碱后,剩下的水母液中分离得到代号为AW-1化合物,结构鉴定为尿嘧啶(uracil)。

1.2.3上述附子生药,用苯提取后,再用乙醇提取分得附子亭(fuzitine)。

1.2.4四川江油附子用水冷浸提取,分得上述尿嘧啶、卡拉可林、尼奥灵、附子亭外,又分离得到新江油乌头碱(neojiangyouaconitine)及宋果灵盐酸盐(songorine.HCl)。

以上从四川江油附子中共分离得到C19二萜类生物碱10种,C20二萜类生物碱1种(宋果灵),阿朴啡型生物碱1种(附子亭)和尿嘧啶1种。其中新江油乌头碱和附子亭为新化合物,去氧乌头碱、北乌碱、宋果灵盐酸盐和尿嘧啶为本植物中首次发现。在生物活性方面,海帕乌头碱、乌头碱和美沙乌头碱有抗炎镇痛作用。乌头碱乙酰化可得到3-乙酰乌头碱,具有镇痛和抗炎作用,并证明为无成瘾性镇痛药。尿嘧啶有强心活性。

2四川江油附子新强心成分研究

从四川江油附子水溶液中提取分离出的天然尿嘧啶(Ⅰ)和人工合成尿嘧啶(Ⅱ)进行蟾蜍离体心脏活性试验与兔离体动脉条实验,结果分述如下。

2.1药动效率因子

天然品尿嘧啶(Ⅰ)具有明显的强心作用,与合成品尿嘧啶(Ⅱ)比较,在5μmol/L浓度时,对蟾蜍离体心脏都有明显的加强心肌收缩作用,不影响心率(表1)。剂量增加,效力也增加,对心率仍无显著影响(表2);用药3min后估计其增加50%的效应剂量尿嘧啶(I)接近

4.17μmol/L,尿嘧啶(Ⅱ)接近4.68μmol/L。它们二者发生作用在用药后1～2min即开始使心肌收缩,幅度增加,3min后作用明显,作用随时间延长而逐渐增强,观察到30min仍然比前增强。二者均增强到200%以上,可见作用维持时间较长。

2.2尿客观活性成分与用药后平均收缩高度的比较表1

用刺激器给予动脉条电场刺激(电压100V,波宽0.2ms,串长5s,频率8Hz)观察使用尿嘧啶前后收缩高度,用药前后平均收缩高度为36.98±11.41mm(n=38),用药后平均收缩高度为114.56±3.15mm(n=18),二者相差非常显著(P0.01)认为尿嘧啶加强血管收缩反应,不是通过突触后α受体作用,而可能增加交感神经末梢去甲肾上腺素的释放产生效应。

以上实验证明,尿嘧啶具有强心作用,而不影响心率,且有增强血管收缩作用,认为是一种新型的强心剂。

3抗炎与药物作用

3.1附子中含有乌头碱等二萜类生物碱,均有较强的毒性,能引起严重的心律失常,但是化学

结构不同,其毒性有很大差别,其活性也不同,如陈迪华等从金阳乌头(AconitumjinyangenseW.T.Wang)中分离得裸翠雀亭(denudatine),实验证明,它有减慢心率作用,它不但不引起心率失常作用,并且还能对抗乌头碱或CaCl2引起的心律失常作用。因为它能阻止心肌细胞膜Na+快通道,减少Na+内流,而乌