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胃素抑制剂阿利克仑的合成研究进展 阿里斯基伦。 1 阿利克仑中间体的合成工艺 根据现有文献报道, 阿利克仑的制备工艺路线有多种。在现有的合成方法中, 大多是线性合成, 路线长, 选择性差, 总产率低, 成本较高。本文的阿利克仑中间体, 易于制备与纯化, 具有成本低、安全并适合于工业化生产等特点, 所述的中间体通过缩合反应进一步得到阿利克仑, 缩减了合成步骤, 提高合成效率, 具有显著的经济效益。 根据阿利克仑的结构, 常见的键断裂方式见图2 多年来对阿利克仑的深入研究发现其断裂方式主要有为有效结构 2 阿里斯顿的主要单体的合成 2.1 肉桂酸衍生物的合成 合成路线1:以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料, 用3-甲氧基溴丙烷醚化, 再与异戊醛缩合, 缩合产物催化加氢, 然后经拆分得到主要中间体1。路线如图4所示 合成路线2:以 (E) -2- (4-甲氧基-3- (3-甲氧丙氧基) 苄基) -3-甲基丁酸为原料, 采用含手性膦配体的铑催化剂, 经两步合成 合成路线3:以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料, 用3-甲氧基溴丙烷醚化, 再与异戊醛缩合, 缩合产物催化加氢后经拆分便得到中间体1 合成路线4:原料肉桂酸衍生物是由异香草醛衍生物与丙二酸缩合后经氢化, 用伪麻黄碱胺化制得 合成路线5:用异香草醛为原料, 经过5步路线合成了目标产物6, 其中一步合成需要诱导产生所需要的手性中心 在上述合成路线中: 合成路线1:此方法采用一个手性诱导剂, 步骤烦琐, 成本较高。 合成路线2:该法虽然步骤简单, 但催化剂制备困难, ee值仅为90%~95%, 并且原料难以直接买到 (合成方法:由异香草醛衍生物与丙二酸缩合后经氢化, 用伪麻黄碱胺化制得) , 还需几步合成才能得到。 合成路线3:该方法使用的原料和试剂均是市场上容易购买的, 价格也较低, 合成步骤较短, 得到外消旋体后再用酶催化法进行消旋体拆分即得该法所用固定化脂肪酶催化剂进行拆分, 不适合规模化制备。 合成路线4:采用另一个手性诱导剂, 使用价格高的LDA, 碘代异丙烷, 并且原料也难以直接买到, 还需几步合成才能得到, 步骤烦琐, 成本也较高。 合成路线5:此方法与路线1类似, 采用一个手性诱导剂, 步骤烦琐, 成本较高。 对于中间体1的合成, 由于其结构与手性, 目前还没有能适合工业化生产的方法, 仍需要继续研究。 2.2 手性诱导基团的引入,制备出不同的目标产物 合成路线1:关于中间体2的合成, 一般合成方法是通过合成过程中手性诱导基团的引入, 直接生成目标产物。用一手性诱导剂, 与1, 3-二氯丙烯反应后, 生成手性物质, 断裂脱掉诱导剂即得到目标产物 合成路线2:此法与方法1类似, 用另一手性诱导基团直接生成目标产物 合成路线3:以异戊酰氯为原料, 通过两步反应合成产物, 通过衍生化反应生成产物, 用手性试剂衍生化法, 以L-赖氨酸作为衍生化试剂, 生成非对应体, 最后由高效液相色谱拆分得到目标产物。总路线如下: 合成路线4:以异戊酸乙酯为原料, 强碱形成碳负离子, 与1, 3-二氯丙烯反应生成非对应体产物, 用手性试剂金鸡钠碱拆分得到目标产物 关于中间体2的合成, 主要有两种方法:一是通过合成过程中, 用一手性诱导剂, 通过诱导基团的引入, 直接生成目标产物。如路线1与2, 此方法手性诱导剂不易购买, 价格较高。二是先合成其非对映体产物, 然后用液相色谱或用手性试剂进行拆分, 如路线3与4。此方法反应较为简单, 路线较短。对于手性试剂金鸡钠碱市售也较为便宜, 因此路线4较为适合于批量生产。 2.3 -氨基-2,2-二甲基丙酰胺3a的合成 合成路线1:以3-硝基-2, 2-二甲基丙氰为原料, 用雷尼镍还原最后制备3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺。 合成路线2:以1-硝基异丁烯为原料与氰化钾反应, 然后用铁粉还原即可得3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺 合成路线3:N-羟基丁二酰亚胺上一苄氧羰基后, 与3-氨基-2, 2-二甲基丙醇发生氨酯交换得到N-苄氧羰基3-氨基-2, 2-二甲基丙醇, 其通过高碘酸钠与三氯化钌氧化得N-苄氧羰基3-氨基-2, 2-二甲基丙酸, 与氨水反应氨化, 再以钯/碳加氢脱苄氧羰基得3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺 合成路线4:诺华公司专利中使用3-氨基-2, 2-二甲基丙酸乙酯与氯甲酸苄酯保护氨基然后与氨水反应氨化, 再脱保护基制备3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺 合成路线5:用氰基乙酸甲酯用一氯甲烷, 碘甲烷, 硫酸单甲酯, 硫酸二甲酯等甲基化试剂在溶剂中或高压釜中甲基化, 再经过氨化, Raney Ni还原制备3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺 在上述合成路线中: 合成路线1:此方法由于原料在市场上未大量供应, 且合成难度较大, 应用价值不大。